Лаборатория 3-7. Химия олигосахаридов и функциональных материалов на их основе

Научное направление: 
Химия и технология глубокой переработки природных и синтетических полимеров. Разработка функциональных и нанокомпозиционных материалов

Основные направления научных исследований:
- термодинамические и структурные аспекты образования комплексов включения природных и модифицированных циклодекстринов с органическими субстратами в водных растворах;
- выявление закономерностей проявления солюбилизирующего и стабилизирующего эффектов циклодекстринов и полимеров на их основе;
- выявление селективности комплексообразования циклодекстринов с изомерными соединениями и различными ионизированными формами органических субстратов;
- получение и характеризация комплексов включения в твердом виде;
- изучение поведения комплексов включения в биорелевантных средах (FaSSGF, FaSSIF, SIF), имитирующих биологические жидкости организма человека; экспериментальное исследование взаимодействий компонентов биорелевантных сред с циклодекстринами и биологически активными соединениями;
- дизайн, получение и свойства металл-органических каркасов на основе циклодекстринов; изучение процессов включения биологически активных соединений в пористые носители и процессов высвобождения в физиологические среды; выявление влияния инкапсуляции в пористые каркасы на физико-химические свойства биосоединений;
- разработка систем доставки биологически активных соединений.

Объекты исследования:
- природные, модифицированные и полимерные циклодекстрины – молекулы-контейнеры, способные образовывать комплексы включения с различными органическими субстратами в соответствии с принципами структурной и энергетической комплементарности;
- металл-органические каркасы – кристаллические пористые структуры, состоящие из катионов металлов и биосовместимых органических линкеров и использующиеся благодаря наличию высокой удельной поверхности в качестве носителей различных соединений;
- биологически активные соединения (витамины, лекарственные соединения, аминокислоты и пептиды).

Сотрудничество
• Московский государственный педагогический университет, Институт биологии и химии;
• Уфимский Институт химии УФИЦ РАН, лаборатория физико-химических методов анализа;
•  Санкт-Петербургский государственный университет, Институт химии, Ресурсные центры «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Термогравиметрические и калориметрические методы исследования»
• Ивановский государственный университет, Институт математики, информационных технологий и естественных наук;
• University of Palermo, Department of Physics and Chemistry (Italy);
• Universidad Católica de Murcia (UCAM), Structural Bioinformatics and High Performance Computing Research Group (Spain);
• Friedrich Schiller University of Jena, School of Pharmacy (Germany);
• Institute of Physical Chemistry of Polish Academy of Sciences (Poland).


 

Основные результаты

 

1. Металл-органические каркасы на основе γ-циклодекстрина как системы доставки метотрексата

Плохорастворимое лекарственное соединение метотрексат (МТХ), использующееся в терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний, было загружено в пористый металл-органический каркас на основе γ-циклодекстрина (γCD-MOF) методами сорбции и соосаждения.  По данным РФА, ЯМР и ИК-спектроскопии, лекарство, включенное в поры носителя, не составляет отдельной фазы и удерживается за счет универсальных взаимодействий и возможных водородных связей. Инкапсуляция МТХ в γCD-MOF приводит к возрастанию эффективной растворимости лекарственного соединения в кислой среде и значительному росту скорости растворения в буферных растворах с физиологическим значением рН. Наблюдаемое улучшение фармакологически значимых свойств МТХ связано с тем, что при растворении композита в раствор высвобождаются  водорастворимые комплексы включения c циклодекстрином. Эксперименты, проведенные in vivo на крысах, показали, что МТХ, введенный в γCD-MOF, демонстрирует увеличение биодоступности в 16 раз по сравнению со свободной формой лекарства.

 

Kritskiy, I., Volkova, T., Sapozhnikova, T., Mazur, A., Tolstoy, P., Terekhova, I. Methotrexate-loaded metal-organic frameworks on the basis of γ-cyclodextrin: Design, characterization, in vitro and in vivo investigation // Materials Science and Engineering: C. 2020. 111. 110774 (DOI: 10.1016/j.msec.2020.110774).


 

2. Металл-органические каркасы на основе γ-циклодекстрина как платформы для трансформации лефлуномида в его фармакологически активный метаболит

Металлоорганические каркасы на основе γ-циклодекстрина и катионов калия, полученные из водного раствора методом диффузии паров органического растворителя, были предложены в качестве носителей для лефлуномида – плохорастворимого болезнь-модифицирующего антиревматического лекарственного соединения. Обнаружено, что при включении лефлуномида в металл-органический пористый каркас происходит его полная трансформация в фармакологически активный метаболит терифлуномид. Согласно данным РФА, ЯМР и ДСК, лекарственное соединение не образует в полимерной матрице отдельной фазы и удерживается за счет слабых невалентных взаимодействий. Растворимость и скорость растворения терифлуномда, включенного в металл-органический каркас на основе γ-циклодекстрина, существенно изменяются, что имеет важное значение для разработки водорастворимых лекарственных форм с более высоким показателем биодоступности.

Kritskiy I., Volkova T., Surov A., Terekhova I. γ-Cyclodextrin-metal organic frameworks as efficient microcontainers for encapsulation of leflunomide and acceleration of its transformation into teriflunomide // Carbohydrate Polymers. 2019. 216. 224-230 (https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.04.037)


 

3. Селективность комплексообразования циклодекстринов с изомерными соединениями - лефлуномидом и терифлуномидом

С привлечением одномерной и двумерной 1Н ЯМР спектроскопии, а также квантово-химических расчетов было изучено комплексообразование природных циклодекстринов с плохорастворимым в водной среде лефлуномидом (пролекарством) и его фармакологически активным метаболитом терифлуномидом. Выявлена селективность комплексообразования, проявляющаяся в предпочтительном связывании терифлуномида. Комплексообразование циклодекстринов с терифлуномидом характеризуется более отрицательными изменениями свободной энергии, энтальпии и энтропии, которые обусловлены не только вандерваальсовыми взаимодействиями при включении бензольного кольца лекарства в макроциклическую полость, но и образованием сильных водородных связей между полярными группами терифлуномида и внешними гидроксильными группами циклодекстрина.