Лаборатория 4-1. Физическая химия лекарственных соединений

Научное направление: 
Разработка новых фармацевтических форм лекарственных соединений и материалов биомедицинского назначения
Телефон: 
+7 (4932) 533784

Основные темы лаборатории:

 

“Разработка скрининговых подходов получения растворимых форм лекарственных соединений с нейротропной активностью на основе сокристальных технологий”

 

Научный руководитель: доктор химических наук, проф. Перлович Г.Л.

 

Основные проблемы:

 

Несмотря на то, что сродство к рецепторам во многих случаях, несомненно, является ключевым моментом для потенциальных кандидатов лекарственных соединений, тем не менее, другие факторы, такие как растворимость, распределение в несмешивающихся фазах, абсорбционные свойства, характеристики активного и пассивного транспорта не менее значимы для in vivo процессов. К сожалению, данные аспекты берутся во внимание лишь на заключительных стадиях поиска и разработки препаратов. Следствием этого является то, что отобранные кандидаты с наилучшими параметрами сродства к рецепторам при тестировании in vitro проявляют широкий спектр нежелательных свойств: низкая растворимость в физиологически значимых средах и крайне плохие свойства проницаемости через мембраны. Именно эти моменты и являются серьезным препятствием для того, чтобы потенциальные кандидаты («соединения-хиты») стали эффективным лекарственным препаратом. Даже современные достижения в области доставки лекарственных веществ с применением сложных фармацевтических систем не могут компенсировать обсуждаемые недостатки. Намного эффективнее и экономичнее отслеживать проницаемость соединений через различные типы мембран на стадиях, предшествующих биологическим и предклиническим испытаниям. В данном случае происходит экономия не только средств на проведение дорогостоящих in-vivo экспериментов, но и существенно ускоряется процедура отбора «соединения-лидера».

 

Для решения данных проблем в лаборатории ведутся исследования по следующим направлениям:

  • Разработка лекарственных соединений, проявляющих нейропротекторные и когнитивно-стимулирующие свойства;
  • Научные основы получения хорошо растворимых лекарственных соединений/форм с использованием сокристальной технологии;
  • Разработка и создание алгоритмов скоростного скрининга мембранной проницаемости лекарственных соединений;
  • Влияние структурной модификации лекарственных молекул (без нарушения фармакологического сайта) на ADME характеристики;
  • Изучение полиморфизма лекарственных соединений;
  • Разработка систем доставки лекарственных молекул;

 

В частности проводятся работы:

  • Изучение процессов сублимации лекарственных соединений;
  • Рентгеноструктурный анализ и теоретическое описание энергий кристаллических решеток молекулярных кристаллов;
  • Исследование процессов растворения и сольватации лекарственных соединений в биологических средах;
  • Изучение процессов распределения лекарственных соединений в модельных системах;
  • Разработка мембран (для скрининга мембранной проницаемости в in vitro экспериментах) максимально имитирующих различные биологические барьеры;
  • Изучение и анализ мембранной проницаемости лекарственных соединений;
  • Исследование межмолекулярных взаимодействий лекарственных соединений в биологических средах, кристаллах и фармацевтических системах;
  • Разработка алгоритмов скрининга молекулярных сокристаллов фармацевтического назначения;

 

Международное сотрудничество:

  • Китай, Университет Сунь Ят-Сена (Гуаньджоу)
  • Норвегия, Институт Фармацевтики Университета Тромсё
  • Италия, Институт химических наук Университета Болоньи
  • Германия, Биомедицинский исследовательский центр (Борстель)
  • Финляндия, Институт фармацевтики Университета Хельсинки
  • Швеция, Pharmaceutical and Analytical R&D, AstraZeneca R&D, Mölndal
  • Шотландия, Институт фармацевтики Университета Глазго
  • Дания, Институт физики и химии Южного университета Дании, Оденсе

Российское сотрудничество:

  • Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка
  • Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка
  • Институт общей и неорганической химии РАН, Москва

 

 

Основные классы соединений для лечения социально значимых заболеваний,

на которые направлены исследования в лаборатории

 

Соединения для лечения болезни Альцгеймера

 

Болезнь Альцгеймера является общей формой деменционного расстройства, которая характеризуется прогрессирующим нарушением памяти и высших мозговых функций, что, в конечном итоге, приводит к полной деградации интеллектуальной и познавательной деятельности. По социальной значимости болезнь Альцгеймера занимает третье место после раковых и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с имеющейся тенденцией к увеличению доли пожилого населения в последние годы усилился поиск новых подходов, направленных на улучшение и восстановление когнитивных функций мозга и памяти в условиях естественного старения организма и при различных зависимых от возраста нейродегенеративных расстройствах. Одним из интенсивно развиваемых в последнее время направлений является поиск и создание позитивных модуляторов АМРА-подтипа глутаматных рецепторов как потенциальных когнитивных энхансеров.

Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС)

 

Антибиотики

 

Скрининг сокристаллов

 

Одним из наиболее перспективных направлений улучшения биодоступности плохо растворимых лекарственных соединений является поиск и получение сокристаллов фармацевтического назначения. Как правило, растворимость таких систем улучшается на порядки, что приводит к существенному снижению терапевтических доз и побочных эффектов. Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый API, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах (молекула из GRAS списка (Generally Regarded As Save: список соединений, рекомендованных для употребления в фармацевтической и пищевой индустрии).

Проводимые работы:

  • Скрининг сокристаллов
  • Описание кристаллической структуры сокристалла с использованием рентгеноструктурных методов
  • Изучение процессов растворения сокристалла (кинетические и термодинамические подходы) и сравнение полученных характеристик с индивидуальными сокристальными компонентами
  • Подбор условий получения термодинамически стабильных сокристаллов с заданной стехиометрией для воспроизведения продукта в промышленных масштабах
  • Изучение мембранной проницаемости сокристалла и сравнение с проницаемостью индивидуальных компонент

 

Изучение мембранной проницаемости

 

В лаборатории проводятся работы по изучению и скринингу мембранной проницаемости API с использованием искусственных мембран на основе фосфолипидных везикул с заданным фракционным распределением по нано частицам. Фосфолипидные искусственные мембраны хорошо моделируют процессы пассивного транспорта кишечно-желудочного тракта. Основным достоинством предлагаемой методики является возможность моделирования как клеточных, так и межклеточных путей доставки лекарственных соединений.

В лаборатории разрабатываются алгоритмы среднескоростных и высокоскоростных скринингов для отбора соединений «лидеров» с оптимальными параметрами проницаемости.

 

 

Проводимые работы:

  • Скрининг мембранной проницаемости
  • Составление баз данных по проницаемости различных классов соединений
  • Разработка корреляционных моделей для прогнозирования структур соединений с максимальными значениями проницаемости

 

Растворимость

 

На основании данных фармотрасли, до 40% перспективных лекарственных субстанций не доходит до рынка по причинам низкой растворимости в водных растворах, мембранной проницаемости и метаболической стабильности. Именно это и приводит к существенным побочным эффектам и снижению терапевтической эффективности препарата. Поэтому скрининг растворимости и предсказание данных характеристик для вновь разрабатываемых соединений является актуальной задачей.

 

 

Рис. 2. Сравнение водной растворимости лекарственных соединений, находящихся на рынке в разных странах (US – США; GB – Великобритания; ES – Испания; JP – Япония; WHO – другие страны) [Takagi et al. Mol. Pharm. 2006, 3(6):631–643.]

 

В лаборатории проводятся комплексные исследования процессов растворимости API в различных фармацевтически значимых растворителях.

 

Проводимые работы:

  • Скрининг растворимости API в водных средах
  • Изучение растворимости API в широком температурном интервале (15 – 45 °С)
  • Получение термодинамических характеристик процесса растворения API
  • Формирование баз данных по растворимости
  • Построение моделей, позволяющих прогнозировать растворимость неизвестных соединений
  • Изучение кинетики растворения API

Анализ донных фаз и подбор условий (растворитель, время, температура и т.д.) формирования фармацевтически значимых кристаллосольватов

 

Изучение процессов распределения

 

Коэффициенты распределения (logP; logD) являются важными физико-химическими характеристиками соединений, позволяющие оценивать преимущественные пути доставки лекарственных молекул до мест их функционирования.

Используемые пары несмешивающихся жидкостей:

a) модель мембран кишечно-желудочного тракта

  • Буфер с pH 2.0 / 1-октанол
  • Буфер с pH 7.4 / 1-октанол
  • Вода / 1-октанол

б)модель мембран гематоэнцефалического барьера

  • Буфер с pH 2.0 / н-гексан
  • Буфер с pH 7.4 / н-гексан
  • Вода / н-гексан

 

Проводимые работы:

  • Скрининг коэффициентов распределения
  • Составление баз данных коэффициентов распределения различных классов соединений
  • Разработка корреляционных моделей для прогнозирования значений коэффициентов распределения для соединений с заданными структурами

 

Изучение процессов сублимации

 

Сублимация молекулярных кристаллов активных фармацевтических ингредиентов (API) является ключевым экспериментом для оценки энергий кристаллических решеток изучаемых соединений, а также для использования в нормировке парных потенциалов при создании теоретических моделей, описывающих характеристики растворимости. Как правило, сублимационные свойства применяют для оптимизации растворимости новых классов разрабатываемых соединений и для построения моделей, предсказывающих эти характеристики.

В лаборатории проводятся комплексные исследования по изучению сублимационных характеристик молекулярных кристаллов с привлечением рентгеноструктурных методов и моделирования.

 

Проводимые работы:

  • Получение температурных зависимостей давлений насыщенных паров молекулярных кристаллов API в широком температурном интервале (25 – 200 °С)
  • Выращивание монокристаллов и расшифровка кристаллических структур

Получение термодинамических характеристик процесса сублимации API

 

Полиморфизм молекулярных кристаллов

 

Полиморфизм - способность вещества существовать в двух или более различных кристаллических структурах. Полиморфы являются идеальными системами для изучения взаимосвязи между конформационными состояниями молекул, структурой кристалла и энергией кристаллической решетки. При этом требуется минимальное число переменных, так как основные различия возникают не в связи с химическими свойствами, а лишь за счет молекулярных конформаций, водородных связей и эффектов кристаллической упаковки.

 

В Кембриджской базе данных (CSD) число соединений, имеющих несколько полиморфных форм, составляет лишь 5%, причем половина из них биологически активные. Интерес к изучению полиморфных модификаций со стороны фармацевтических компаний постоянно растет. Это объясняется тем, что разнообразные полиморфные модификации имеют различные физические, химические и функциональные свойства, такие как температура плавления, термодинамическая стабильность, цвет, растворимость, биодоступность, токсичность, фармакологическая активность и т.д. Таким образом, скрининг полиморфов в настоящее время рассматривается как важная и общепринятая стадия на пути разработки новых лекарственных препаратов.

 

 

Проводимые работы:

  • Скрининг полиморфных модификаций API различных классов
  • Описание кристаллической структуры полиморфов с использованием рентгеноструктурных методов
  • Оценка термодинамической стабильности различных полиморфных форм методами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и калориметрии растворения
  • Изучение процессов растворения различных полиморфных форм (термодинамическая растворимость и кинетика растворения).
Изобретательская и патентно-лицензионная работа:
  1. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Суров А.О., Воронин А.П. Сокристаллические формы теофиллина с некоторыми нестероидными противовоспалительными соединениями стехиометрии 1:1. Патент № 2542100, Бюллетень №5, опубликовано: 20.02.2015
  2. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Воронин А.П. Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой. Патент № 2539350, Бюллетень №2, опубликовано: 20.01.2015
  3. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Суров А.О., Воронин А.П. Сокристаллические формы нифлумовой кислоты с изоникотинамидом и кофеином. Патент № 2536484, Бюллетень №36, опубликовано: 27.12.2014
  4. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Воронин А.П. Сокристаллическая форма фенбуфена. Патент № 2521572, Бюллетень № 18, опубликовано: 27 июня 2014 года
  5. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Суров А.О., Рыжаков А.М. Сокристаллическая форма бикалутамида. Патент № 2510392, Бюллетень № 9, опубликовано: 27 марта 2014
  6. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Воронин А.П. Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой. Патент № 2497804, Бюллетень № 31, опубликовано: 10 ноября 2013
Награды:

 

  
Диплом Европейского общества фармацевтических наук за лучшую научную статью, опубликованную в European Journal Pharmaceutical Sciences в 2003 году


Диплом издательства “ELSEVIER” за самую цитируемую статью в European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics за 2004 год

 

Проекты, гранты:

Исследования поддержаны:

  • Российским Научным Фондом (№ 14-13-00640)
  • Российским Фондом Фундаментальных Исследований
  • Федеральным агентством по науке и инновациям (№ 02.740.11.0857; № 2012-1.4-12-000-1028-6539; № 14.616.21.0027)
  • Программой Отделения химии и наук о материалах РАН “Медицинская и биомолекулярная химия”
  • Программой Президиума РАН “Фундаментальная наука медицине”
  • Программой Президиума РАН “ Фундаментальные основы технологий наноструктур и наноматериалов” Подпрограмма “Нанобиотехнологии”
  • 7 Рамочной Программой Евросоюза в области технических и естественных наук (IRSES-GA-2009-247500)
  • Фондом поддержки отечественной науки в номинациях “доктор наук”, “кандидат наук”, “лучший аспирант”
  • Двухсторонними соглашениями:
  • Российско-Норвежским
  • Российско-Итальянским
  • Российско-Датским
  • Российско-Финским
  • Российско-Китайским
Ведущий научный сотрудник
Кандидат химических наук
Старший научный сотрудник
Старший научный сотрудник
Кандидат химических наук
Научный сотрудник
Кандидат химических наук
Старший научный сотрудник
Кандидат химических наук
Заведующий лабораторией
Доктор химических наук
профессор
Научный сотрудник
Кандидат химических наук
Научный сотрудник
Кандидат химических наук
Ведущий научный сотрудник
Доктор химических наук
доцент
Научный сотрудник
Кандидат химических наук
Научный сотрудник
Кандидат химических наук

2012-2015

  1. Манин Н.Г., Перлович Г.Л. Термодинамические свойства водных растворов ибупрофена натрия при 298.15 – 318.15 К. ЖФХ 2015, т.89(4), с.87-96.
  2. Perlovich G.L., Ryzhakov A.M., Tkachev V.V., Proshin A.N. Adamantane Derivatives of Sulfonamide Molecular Crystals: Structure, Sublimation Thermodynamic Characteristics, Molecular Packing, Hydrogen Bonds Networks. CrystEngComm (2015) 17 (4), 753 – 763.
  3. Surov A.O., Simagina A.A., Manin N.G., Kuzmina L.G., Churakov A.V., Perlovich G.L. Fenamate Co-crystals with 4,4′-Bipyridine: Structural and Thermodynamic aspects. Crystal Growth & Design. (2015) 15(7), 228-238.
  4. Perlovich G.L., Kazachenko V.P., Strakhova N.N., Raevsky O.A. Impact of Sulfonamide Structure on Solubility and Transfer Processes in Biologically Relevant Solvents. J. Chem. Eng. Data (2014) 59(12), 4217-4226.
  5. Surov A.O., Voronin A.P., Manin A.N., Manin N.G., Kuzmina L.G., Churakov A.V., Perlovich G.L. Pharmaceutical co-crystals of diflunisal and diclofenac with theophylline. Mol. Pharmaceutics. (2014) 11(10), 3707-3715.
  6. Manin A.N., Voronin A.P., Drozd K.V., Manin N.G., Bauer-Brandl A., Perlovich G.L. Cocrystal screening of hydroxybenzamides with benzoic acid derivatives: A comparative study of thermal and solution-based methods. European Journal of Pharmaceutical Sciences (2014) 65, 56–64.
  7. Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Lavrenov S.N., Blokhina S.V., Perlovich G.L. Inclusion complexes of hydroxypropyl-b-cyclodextrin with novel cytotoxic compounds: Solubility and thermodynamic properties. Fluid Phase Equilibria (2014) 384, 68–72.
  8. Manin A.N., Voronin A.P., Manin N.G., Vener M.V., Shishkina A.V., Lermontov A.S., Perlovich G.L. Salicylamide Cocrystals: Screening, Crystal Structure, Sublimation Thermodynamics, Dissolution, and Solid-State DFT Calculations. J. Phys. Chem. B (2014) 118 (24), 6803-6814.
  9. Surov A.O., Solanko K.A., Bond A.D., Bauer-Brandl A., Perlovich G.L. Polymorphism of felodipine co-crystals with 4,4′-bipyridine. CrystEngComm (2014) 16, 6603-6611.
  10. Manin A.N., Voronin A.P., Perlovich G.L. Acetamidobenzoic acid isomers: Studying sublimation and fusionprocesses and their relation with crystal structures. Thermochimica Acta (2014) 583, 72– 77.
  11. Surov A.O., Proshin A.N., Perlovich G.L. Crystal structure analysis and sublimation thermodynamics of bicycle derivatives of a neuroprotector family. Acta Cryst. (2014) B70, 47-53.
  12. Perlovich G.L. Thermodynamic Approaches to the Challenges of Solubility in Drug Discovery and Development. Mol. Pharmaceutics. (2014) 11(1), 1-11.
  13. Perlovich G.L. Thermodynamic approach to improving solubility prediction of co-crystals in comparison with individual poorly soluble components. J. Chem. Thermodynamics (2014), 73, 85-89.
  14. Blokhina S.V., Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Perlovich G.L., Proshin A.N. Vapor pressures and sublimation enthalpies of novel bicyclic heterocycle derivatives. J. Chem. Thermodynamics (2014) 69, 107-111.
  15. Blokhina S.V., Ol’khovich M.V., ., Sharapova A.V., Volkova T.VProshin A.N., Perlovich G.L. Effect of the structure, solid state and lipophilicity on the solubility of novel bicyclic derivatives. J. Chem. Thermodynamics (2014) 78, 152-158.
  16. Манин Н.Г., Перлович Г.Л., Фини А. Термохимическое исследование водных растворов диклофенака рубидия и цезия при 293.15-318.15 К. Журнал Физической Химии (2014) 88(3), 1-10.
  17. Blokhina S.V., Volkova T.V., Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Proshin A.N., Perlovich G.L. Solubility and solution thermodynamics of novel bicyclic derivatives of 1,3-selenazine in biological relevant solvents. J. Chem. Eng. Data (2014) 59(7), 2298-2304.
  18. Blokhina S.V., Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Volkova T.V., Proshin A.N., Bachurin S.O., Perlovich G.L. Synthesis, Biological Activity, Distribution and Membrane Permeability of Novel Spiro-thiazines as Potent Neuroprotectors. Eur. J. Med. Chem. (2014) 77, 8-17.
  19. Perlovich G.L., Ryzhakov A.M., Strakhova N.N., Kazachenko V.P., Schaper K.-J., Raevsky O.A. Thermodynamic aspects of solubility and partitioning processes of some sulfonamides in the solvents modeling biological media. J. Chem. Thermodynamics (2014) 69, 56-65.
  20. Surov A.O., Cong Trinh Bui, Proshin A.N., Roussel P., Idrissi A., Perlovich GL. Novel 1,2,4-Thiadiazole Derivatives: Crystal Structure, Conformational Analysis, Hydrogen Bond Networks, Calculations, and Thermodynamic Characteristics of Crystal Lattices. J. Phys. Chem. B (2013) 117, 10414−10429.
  21. Perlovich G.L., Blokhina S.V., Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Proshin A.N. Solubility, Solvation and Distribution of Novel Spiro-Derivatives of 1,3-Thiazine in Aqueous and Organic Solutions. J. Solution Chem. (2013) 42 (10), 2057-2069.
  22. Ol’khovich M.V., Blokhina S.V., Sharapova A.V., Perlovich G.L., Proshin A.N. Thermodynamics of sublimation and solvation for bicyclo-derivatives of 1,3-thiazine. Thermochimica Acta (2013) 569, 61– 65.
  23. Blokhina S.V., Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Proshin A.N., Perlovich G.L. Partition Coefficients and Thermodynamics of Transfer of Novel Drug-like Spiro-derivatives in Model Biological Solutions. J. Chem. Thermodynamics (2013) 61, 11–17.
  24. Perlovich G.L., Ryzhakov A.M., Tkachev V.V., Hansen L.Kr., Raevsky O.A. Sulfonamide Molecular Crystals: Structure, Sublimation Thermodynamic Characteristics, Molecular Packing, Hydrogen Bonds Networks. Crystal Growth & Design. (2013) 13(9):4002-4016.
  25. Perlovich G.L., Kazachenko V.P., Strakhova N.N., Schaper K.-J., Raevsky O.A. Solubility and Transfer Processes of Some Hydrazones in Biologically Relevant Solvents. J. Chem. Eng. Data (2013) 58(9), 2659-2667.
  26. Surov А.O., Solanko K.A., Bond A.D., Bauer-Brandl A., Perlovich G.L. Crystal architecture and physicochemical properties of felodipine solvates. CrystEngComm (2013) 15 (30), 6054 – 6061.
  27. Perlovich G.L., Proshin A.N., Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Lermontov A.S. Novel Spiro-Derivatives of 1,3-Thiazine Molecular Crystals: Structural and Thermodynamic Aspects. Crystal Growth & Design. (2013) 13(2):804-815.
  28.  Manin N.G., Perlovich G.L., Fini A. Thermochemical study of aqueous solutions of lithium diclofenac at 293.15-318.15 K. Russian Journal of Physical Chemistry A, 2013, 87(4), 580-588.
  29. Manin A.N., Voronin A.P., Perlovich G.L. Thermodynamic and structural aspects of hydroxybenzamide molecular crystals study. Thermochimica Acta (2013) 551:57-61.
  30. Perlovich G.L., Blokhina S.V., Manin N.G., Volkova T.V., Tkachev V.V. Polymorphism and Solvatomorphism of Bicalutamide: Thermophysical Study and Solubility. J. Thermal Analysis and Calorimetry (2013) 111:655-662.
  31. Solanko K.A., Surov A.O., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A., Bond A.D. Felodipine–diazabicyclo[2.2.2]-octane–water (1/1/1). Acta Cryst. (2012) C68:o1–o3.
  32. Перлович Г.Л., Манин А.Н. Дизайн фармацевтических сокристаллов с целью повышения растворимости лекарственных соединений. РХЖ (2012) том LVI, N 3-4, 146-154.
  33. Perlovich G.L., Blokhina S.V., Manin N.G., Volkova T.V., Tkachev V.V. Polymorphs and solvates of felodipine: Analysis of crystal structures and thermodynamic aspects of sublimation and solubility processes. CrystEngComm (2012) 14:8577-8588.
  34. Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Blokhina S.V., Perlovich G.L., Proshin A.N. Vapor Pressures and Sublimation Thermodynamic Parameters for Novel Drug-Like Spiro-Derivatives. J. Chem. Eng. Data (2012) 57:3452-3457.
  35. Surov A.O., Solanko K.A., Bond A.D., Perlovich G.L., Bauer-Brandl A. Crystallization and Polymorphism of Felodipine. Crystal Growth & Design. (2012) 12(8):4022-4030.
  36. Blokhina S.V., Ol’khovich M.V., Sharapova A.V., Proshin A.N., Perlovich G.L. Thermodynamics of Solubility Processes of Novel Drug-like Spiro-Derivatives in Model Biological Solutions. J. Chem. Eng. Data (2012) 57(7):1996-2003.
  37. Perlovich G.L., Proshin A.N., Volkova T.V., Petrova L.N., Bachurin S.O. Novel 1,2,4-Thiadiazole Derivatives as Potent Neuroprotectors: Approach to Creation of Bioavailable Drugs. Mol. Pharmaceutics (2012) 9(8):2156-2167.
Тип:UV/VIS спектрофотометр УФ и видимой области
Тип:Анализатор
Тип:UV/VIS спектрофотометр УФ и видимой области
Тип:UV/VIS спектрофотометр УФ и видимой области
Тип:UV/VIS спектрофотометр УФ и видимой области