Лаборатория 4-1. Физическая химия лекарственных соединений

Научное направление: 
Разработка новых фармацевтических форм лекарственных соединений и материалов биомедицинского назначения
Телефон: 
+7 (4932) 533784

Основные темы лаборатории:

 

“Разработка скрининговых подходов получения растворимых форм лекарственных соединений с нейротропной активностью на основе сокристальных технологий”

 

Научный руководитель: доктор химических наук, проф. Перлович Г.Л.

 

Основные проблемы:

 

Несмотря на то, что сродство к рецепторам во многих случаях, несомненно, является ключевым моментом для потенциальных кандидатов лекарственных соединений, тем не менее, другие факторы, такие как растворимость, распределение в несмешивающихся фазах, абсорбционные свойства, характеристики активного и пассивного транспорта не менее значимы для in vivo процессов. К сожалению, данные аспекты берутся во внимание лишь на заключительных стадиях поиска и разработки препаратов. Следствием этого является то, что отобранные кандидаты с наилучшими параметрами сродства к рецепторам при тестировании in vitro проявляют широкий спектр нежелательных свойств: низкая растворимость в физиологически значимых средах и крайне плохие свойства проницаемости через мембраны. Именно эти моменты и являются серьезным препятствием для того, чтобы потенциальные кандидаты («соединения-хиты») стали эффективным лекарственным препаратом. Даже современные достижения в области доставки лекарственных веществ с применением сложных фармацевтических систем не могут компенсировать обсуждаемые недостатки. Намного эффективнее и экономичнее отслеживать проницаемость соединений через различные типы мембран на стадиях, предшествующих биологическим и предклиническим испытаниям. В данном случае происходит экономия не только средств на проведение дорогостоящих in-vivo экспериментов, но и существенно ускоряется процедура отбора «соединения-лидера».

 

Для решения данных проблем в лаборатории ведутся исследования по следующим направлениям:

  • Разработка лекарственных соединений, проявляющих нейропротекторные и когнитивно-стимулирующие свойства;
  • Научные основы получения хорошо растворимых лекарственных соединений/форм с использованием сокристальной технологии;
  • Разработка и создание алгоритмов скоростного скрининга мембранной проницаемости лекарственных соединений;
  • Влияние структурной модификации лекарственных молекул (без нарушения фармакологического сайта) на ADME характеристики;
  • Изучение полиморфизма лекарственных соединений;
  • Разработка систем доставки лекарственных молекул;

 

В частности проводятся работы:

  • Изучение процессов сублимации лекарственных соединений;
  • Рентгеноструктурный анализ и теоретическое описание энергий кристаллических решеток молекулярных кристаллов;
  • Исследование процессов растворения и сольватации лекарственных соединений в биологических средах;
  • Изучение процессов распределения лекарственных соединений в модельных системах;
  • Разработка мембран (для скрининга мембранной проницаемости в in vitro экспериментах) максимально имитирующих различные биологические барьеры;
  • Изучение и анализ мембранной проницаемости лекарственных соединений;
  • Исследование межмолекулярных взаимодействий лекарственных соединений в биологических средах, кристаллах и фармацевтических системах;
  • Разработка алгоритмов скрининга молекулярных сокристаллов фармацевтического назначения;

 

Международное сотрудничество:

  • Китай, Университет Сунь Ят-Сена (Гуаньджоу)
  • Норвегия, Институт Фармацевтики Университета Тромсё
  • Италия, Институт химических наук Университета Болоньи
  • Германия, Биомедицинский исследовательский центр (Борстель)
  • Финляндия, Институт фармацевтики Университета Хельсинки
  • Швеция, Pharmaceutical and Analytical R&D, AstraZeneca R&D, Mölndal
  • Шотландия, Институт фармацевтики Университета Глазго
  • Дания, Институт физики и химии Южного университета Дании, Оденсе

Российское сотрудничество:

  • Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка
  • Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка
  • Институт общей и неорганической химии РАН, Москва

 

 

Основные классы соединений для лечения социально значимых заболеваний,

на которые направлены исследования в лаборатории

 

Соединения для лечения болезни Альцгеймера

 

Болезнь Альцгеймера является общей формой деменционного расстройства, которая характеризуется прогрессирующим нарушением памяти и высших мозговых функций, что, в конечном итоге, приводит к полной деградации интеллектуальной и познавательной деятельности. По социальной значимости болезнь Альцгеймера занимает третье место после раковых и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с имеющейся тенденцией к увеличению доли пожилого населения в последние годы усилился поиск новых подходов, направленных на улучшение и восстановление когнитивных функций мозга и памяти в условиях естественного старения организма и при различных зависимых от возраста нейродегенеративных расстройствах. Одним из интенсивно развиваемых в последнее время направлений является поиск и создание позитивных модуляторов АМРА-подтипа глутаматных рецепторов как потенциальных когнитивных энхансеров.

Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС)

 

Антибиотики

 

Скрининг сокристаллов

 

Одним из наиболее перспективных направлений улучшения биодоступности плохо растворимых лекарственных соединений является поиск и получение сокристаллов фармацевтического назначения. Как правило, растворимость таких систем улучшается на порядки, что приводит к существенному снижению терапевтических доз и побочных эффектов. Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый API, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах (молекула из GRAS списка (Generally Regarded As Save: список соединений, рекомендованных для употребления в фармацевтической и пищевой индустрии).

Проводимые работы:

  • Скрининг сокристаллов
  • Описание кристаллической структуры сокристалла с использованием рентгеноструктурных методов
  • Изучение процессов растворения сокристалла (кинетические и термодинамические подходы) и сравнение полученных характеристик с индивидуальными сокристальными компонентами
  • Подбор условий получения термодинамически стабильных сокристаллов с заданной стехиометрией для воспроизведения продукта в промышленных масштабах
  • Изучение мембранной проницаемости сокристалла и сравнение с проницаемостью индивидуальных компонент

 

Изучение мембранной проницаемости

 

В лаборатории проводятся работы по изучению и скринингу мембранной проницаемости API с использованием искусственных мембран на основе фосфолипидных везикул с заданным фракционным распределением по нано частицам. Фосфолипидные искусственные мембраны хорошо моделируют процессы пассивного транспорта кишечно-желудочного тракта. Основным достоинством предлагаемой методики является возможность моделирования как клеточных, так и межклеточных путей доставки лекарственных соединений.

В лаборатории разрабатываются алгоритмы среднескоростных и высокоскоростных скринингов для отбора соединений «лидеров» с оптимальными параметрами проницаемости.

 

 

Проводимые работы:

  • Скрининг мембранной проницаемости
  • Составление баз данных по проницаемости различных классов соединений
  • Разработка корреляционных моделей для прогнозирования структур соединений с максимальными значениями проницаемости

 

Растворимость

 

На основании данных фармотрасли, до 40% перспективных лекарственных субстанций не доходит до рынка по причинам низкой растворимости в водных растворах, мембранной проницаемости и метаболической стабильности. Именно это и приводит к существенным побочным эффектам и снижению терапевтической эффективности препарата. Поэтому скрининг растворимости и предсказание данных характеристик для вновь разрабатываемых соединений является актуальной задачей.

 

 

Рис. 2. Сравнение водной растворимости лекарственных соединений, находящихся на рынке в разных странах (US – США; GB – Великобритания; ES – Испания; JP – Япония; WHO – другие страны) [Takagi et al. Mol. Pharm. 2006, 3(6):631–643.]

 

В лаборатории проводятся комплексные исследования процессов растворимости API в различных фармацевтически значимых растворителях.

 

Проводимые работы:

  • Скрининг растворимости API в водных средах
  • Изучение растворимости API в широком температурном интервале (15 – 45 °С)
  • Получение термодинамических характеристик процесса растворения API
  • Формирование баз данных по растворимости
  • Построение моделей, позволяющих прогнозировать растворимость неизвестных соединений
  • Изучение кинетики растворения API

Анализ донных фаз и подбор условий (растворитель, время, температура и т.д.) формирования фармацевтически значимых кристаллосольватов

 

Изучение процессов распределения

 

Коэффициенты распределения (logP; logD) являются важными физико-химическими характеристиками соединений, позволяющие оценивать преимущественные пути доставки лекарственных молекул до мест их функционирования.

Используемые пары несмешивающихся жидкостей:

a) модель мембран кишечно-желудочного тракта

  • Буфер с pH 2.0 / 1-октанол
  • Буфер с pH 7.4 / 1-октанол
  • Вода / 1-октанол

б)модель мембран гематоэнцефалического барьера

  • Буфер с pH 2.0 / н-гексан
  • Буфер с pH 7.4 / н-гексан
  • Вода / н-гексан

 

Проводимые работы:

  • Скрининг коэффициентов распределения
  • Составление баз данных коэффициентов распределения различных классов соединений
  • Разработка корреляционных моделей для прогнозирования значений коэффициентов распределения для соединений с заданными структурами

 

Изучение процессов сублимации

 

Сублимация молекулярных кристаллов активных фармацевтических ингредиентов (API) является ключевым экспериментом для оценки энергий кристаллических решеток изучаемых соединений, а также для использования в нормировке парных потенциалов при создании теоретических моделей, описывающих характеристики растворимости. Как правило, сублимационные свойства применяют для оптимизации растворимости новых классов разрабатываемых соединений и для построения моделей, предсказывающих эти характеристики.

В лаборатории проводятся комплексные исследования по изучению сублимационных характеристик молекулярных кристаллов с привлечением рентгеноструктурных методов и моделирования.

 

Проводимые работы:

  • Получение температурных зависимостей давлений насыщенных паров молекулярных кристаллов API в широком температурном интервале (25 – 200 °С)
  • Выращивание монокристаллов и расшифровка кристаллических структур

Получение термодинамических характеристик процесса сублимации API

 

Полиморфизм молекулярных кристаллов

 

Полиморфизм - способность вещества существовать в двух или более различных кристаллических структурах. Полиморфы являются идеальными системами для изучения взаимосвязи между конформационными состояниями молекул, структурой кристалла и энергией кристаллической решетки. При этом требуется минимальное число переменных, так как основные различия возникают не в связи с химическими свойствами, а лишь за счет молекулярных конформаций, водородных связей и эффектов кристаллической упаковки.

 

В Кембриджской базе данных (CSD) число соединений, имеющих несколько полиморфных форм, составляет лишь 5%, причем половина из них биологически активные. Интерес к изучению полиморфных модификаций со стороны фармацевтических компаний постоянно растет. Это объясняется тем, что разнообразные полиморфные модификации имеют различные физические, химические и функциональные свойства, такие как температура плавления, термодинамическая стабильность, цвет, растворимость, биодоступность, токсичность, фармакологическая активность и т.д. Таким образом, скрининг полиморфов в настоящее время рассматривается как важная и общепринятая стадия на пути разработки новых лекарственных препаратов.

 

 

Проводимые работы:

  • Скрининг полиморфных модификаций API различных классов
  • Описание кристаллической структуры полиморфов с использованием рентгеноструктурных методов
  • Оценка термодинамической стабильности различных полиморфных форм методами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и калориметрии растворения
  • Изучение процессов растворения различных полиморфных форм (термодинамическая растворимость и кинетика растворения).
Изобретательская и патентно-лицензионная работа:
  1. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Суров А.О., Воронин А.П. Сокристаллические формы теофиллина с некоторыми нестероидными противовоспалительными соединениями стехиометрии 1:1. Патент № 2542100, Бюллетень №5, опубликовано: 20.02.2015
  2. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Воронин А.П. Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой. Патент № 2539350, Бюллетень №2, опубликовано: 20.01.2015
  3. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Суров А.О., Воронин А.П. Сокристаллические формы нифлумовой кислоты с изоникотинамидом и кофеином. Патент № 2536484, Бюллетень №36, опубликовано: 27.12.2014
  4. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Воронин А.П. Сокристаллическая форма фенбуфена. Патент № 2521572, Бюллетень № 18, опубликовано: 27 июня 2014 года
  5. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Суров А.О., Рыжаков А.М. Сокристаллическая форма бикалутамида. Патент № 2510392, Бюллетень № 9, опубликовано: 27 марта 2014
  6. Перлович Г.Л., Манин А.Н., Манин Н.Г., Воронин А.П. Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой. Патент № 2497804, Бюллетень № 31, опубликовано: 10 ноября 2013
Награды:

 

  
Диплом Европейского общества фармацевтических наук за лучшую научную статью, опубликованную в European Journal Pharmaceutical Sciences в 2003 году


Диплом издательства “ELSEVIER” за самую цитируемую статью в European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics за 2004 год

 

Проекты, гранты:

Исследования поддержаны:

  • Российским Научным Фондом (№ 14-13-00640)
  • Российским Фондом Фундаментальных Исследований
  • Федеральным агентством по науке и инновациям (№ 02.740.11.0857; № 2012-1.4-12-000-1028-6539; № 14.616.21.0027)
  • Программой Отделения химии и наук о материалах РАН “Медицинская и биомолекулярная химия”
  • Программой Президиума РАН “Фундаментальная наука медицине”
  • Программой Президиума РАН “ Фундаментальные основы технологий наноструктур и наноматериалов” Подпрограмма “Нанобиотехнологии”
  • 7 Рамочной Программой Евросоюза в области технических и естественных наук (IRSES-GA-2009-247500)
  • Фондом поддержки отечественной науки в номинациях “доктор наук”, “кандидат наук”, “лучший аспирант”
  • Двухсторонними соглашениями:
  • Российско-Норвежским
  • Российско-Итальянским
  • Российско-Датским
  • Российско-Финским
  • Российско-Китайским