Лаборатория дизайна многокомпонентных кристаллических форм фармацевтического назначения

Большинство разрабатываемых лекарственных соединений, и даже тех, что попадают на рынок, обладают низкой биодоступностью. Одним из перспективных подходов улучшения физико-химических свойств активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), не приводящих к изменению фармацевтически-значимых свойств лекарственных препаратов, является дизайн многокомпонентных кристаллов: солей или сокристаллов.

Скрининг многокомпонентных кристаллов является длительной и дорогостоящей процедурой. Поэтому для повышения эффективности и снижения стоимости этой стадии большое внимание уделяется выбору компонентов (коформеров) и оптимизации методов скрининга.

Разработаны многочисленные виртуальные и экспериментальные методы поиска многокомпонентных кристаллов. Например, термические методы скрининга, которые являются примером «зелёной» технологии, поскольку не предполагают использования больших количеств растворителя. К этим методам относятся методы ДСК скрининга, термомикроскопия, косублимации и др. Отсутствие молекул растворителя и использование инертной атмосферы предотвращает образование гидратированных и сольватированных фаз, позволяя оценить возможность получения несольватированного многокомпонентного кристалла. Другой метод скрининга и получения – лиофилизация – метод мягкой сушки, при котором высушиваемый образец замораживается, а потом помещается в вакуумную камеру, где и происходит возгонка растворителя. Вакуумирование позволяет почти полностью удалить из продуктов растворители (как водные, так и органические), а замораживание обеспечивает сохранность лабильных компонентов практически в неизменном виде. Получаемые после лиофильной сушки материалы не теряют исходной структуры, что особенно важно для препаратов как природного, так и синтетического происхождения – биологически активных веществ, антибиотиков, фармацевтических субстанций.

Несмотря на разнообразие скрининговых подходов и методов получения многокомпонентных кристаллов эффективность этих методов варьируется в диапазоне от 10 до 80% и зависит от целевого АФИ. Все методы имеют ограничения в применимости. Ограничения экспериментальных методов связаны с термической, физической стабильностью исследуемых компонентов, их растворимостью в различных растворителях и т.д. Для виртуальных методов скрининга ограничениями могут быть: отсутствие доноров водородной связи или расшифрованной кристаллической структуры индивидуальных компонентов и др. Поэтому для рационализации процесса скрининга новых многокомпонентных кристаллов необходимо использовать сочетание экспериментальных и виртуальных методов.

 

Основные направления научной деятельности лаборатории:

  • Оптимизация процесса скрининга многокомпонентных кристаллов лекарственных соединений с привлечением методов виртуального и экспериментального скрининга;
  • Разработка методов косублимации, ресублимации и леофилизации для скрининга и получения многокомпонентных кристаллов.
  • Исследование кристаллических структур многокомпонентных кристаллов с использованием экспериментальных (рентгеноструктурный анализ) и теоретических (теория функционала плотности с периодическими граничными условиями) подходов;
  • Изучение влияния особенностей упаковки молекул в кристаллической решетке и методом получения на стабильность и растворимость многокомпонентных кристаллов лекарственных соединений.
Проекты, гранты:

СП-83.2021.4 – «Разработка технологии получения новых лекарственных форм антибактериальных препаратов на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов методом лиофилизации». Дрозд К.В.

№ 17-73-10351 «Создание новых лекарственных соединений антибактериального действия на основе многокомпонентных молекулярных кристаллов». Рук. Манин А.Н.

МК-2309.2013.3 «Получение растворимых форм нестероидных противовоспалительных соединений на основе сокристальной технологии». Рук. Манин А.Н.

СП-331.2015.4 «Разработка методов поиска и исследования сокристаллических форм лекарственных соединений для получения препаратов комбинирования действия с улучшенными параметрами растворения» Манин А.Н.
Бойцов Денис Евгеньевич
Младший научный сотрудник
подробнее >>
Дрозд Ксения Викторовна
Научный сотрудник
Кандидат химических наук
подробнее >>
Манин Алексей Николаевич
Старший научный сотрудник
Кандидат химических наук
подробнее >>

2018-2022

  1. Boycov D.E., Drozd K.V., Manin A.N., Churakov A.V., Perlovich G.L. New Solid Forms of Nitrofurantoin and 4-Aminopyridine Salt: Influence of Salt Hydration Level on Crystal Packing and Physicochemical Properties // Molecules. - 2022. - V. 27(24). - P. 8990.    DOI: 10.3390/molecules27248990
  2. Manin A.N., Boycov D.E., Simonova O.R., Volkova T.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Formation Thermodynamics of Carbamazepine with Benzamide, Para-Hydroxybenzamide and Isonicotinamide Cocrystals: Experimental and Theoretical Study // Pharmaceutics. - 2022. - V. 14. - P. 1881.  DOI: 10.3390/pharmaceutics14091881
  3. Drozd K.V., Manin A.N., Boycov D.E., Perlovich G.L. Simultaneous Improvement of Dissolution Behavior and Oral Bioavailability of Antifungal Miconazole via Cocrystal and Salt Formation // Pharmaceutics. -  2022. - V. 14. - P. 1107.       DOI: 10.3390/pharmaceutics14051107
  4. Boycov D.E., Manin A.N., Drozd K.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Thermal Methods Usage Features for Multicomponent Crystals Screening // CrystEngComm. - 2022. - V. 24. - P. 2280-2290.    DOI: 10.1039/d1ce01717a
  5. Manin A.N., Drozd K.V., Perlovich G.L. Influence of ionization and position of substituents on the solubility, solvation and transfer processes: A thermodynamic study of hydroxybenzamide and acetamidobenzoic acid isomers // Journal of Molecular Liquids. - 2022. - Art. 118320. DOI: 10.1016/j.molliq.2021.118320
  6. Drozd K.V., Manin A.N., Boycov D.E., Churakov A.V., Perlovich G.L. Pharmaceutical Multicomponent Crystals of Antifungal Drugs with Improved Dissolution Performance // Cryst. Growth Des. - 2021. - V. 21. - № 12. - P. 7285–7297.     DOI: 10.1021/acs.cgd.1c01139
  7. Drozd K.V., Manin A.N., Voronin A.P., Boycov D.E., Churakov A.V., Perlovich G.L. A combined experimental and theoretical study of miconazole salts and cocrystals: crystal structures, DFT computations, formation thermodynamics and solubility improvement // Physical chemistry chemical physics. - 2021. - V. 23(21). - P. 12456-12470.    DOI: 10.1039/D1CP00956G
  8. Manin A.N., Drozd K.V., Voronin A.P., Churakov A.V., Perlovich G.L. A Combined Experimental and Theoretical Study of Nitrofuran Antibiotics: Crystal Structures, DFT Computations, Sublimation and Solution Thermodynamics // Molecules. - 2021. - V. 26(11). - P. 3444.  DOI: 10.3390/molecules26113444
  9. Drozd K.V., Manin A.N., Voronin A.P., Perlovich G.L. Sublimation thermodynamics of pyrazinoic, dipicolinic and quinolinic acids: Experiment and theoretical prediction //  J. Chem. Thermodynamics. -  2021. - V. 155. - Art. 106369.     DOI: 10.1016/j.jct.2020.106369
  10. Manin A.N., Drozd K.V., Surov A.O., Churakov A.V., Volkova T.V., Perlovich G.L. Identification of a previously unreported co-crystal form of acetazolamide: a combination of multiple experimental and virtual screening methods // Phys. Chem. Chem. Phys. - 2020. - V. 22. - P. 20867-20879. DOI: 10.1039/D0CP02700F
  11. Drozd K.V., Manin A.N., Perlovich G.L. Comparative analysis of experimental methods for determining thermodynamic parameters of formation of multi-component molecular crystals: Benefits and limitations //  Journal of Molecular Liquids. - 2019. - V. 295. - Art. 111644. DOI: 10.1016/j.molliq.2019.111644
  12. Manin A.N., Voronin A.P., Drozd K.V., Perlovich G.L. Thermodynamic properties of Nalidixic and Oxolinic acids: Experimental and computational study // Thermochimica Acta. - 2019. - V. 682. - Art. 178411.    DOI: 10.1016/j.tca.2019.178411
  13. Surov A.O., Manin A.N., Voronin A.P., Boycov D.E., Magdysyuk O.V., Perlovich G.L. New Pharmaceutical Cocrystal Forms of Flurbiprofen: Structural, Physicochemical, and Thermodynamic Characterization // Cryst. Growth Des. - 2019.     DOI: 10.1021/acs.cgd.9b00781
  14. Manin A.N., Drozd K.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Design of 4-aminobenzoic acid two-component molecular crystals: prediction and experiments // CrystEngComm. - 2019. - V. 21(13). - P. 2119-2129. DOI: 10.1039/C8CE01857J.
  15. Manin A.N., Drozd K.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Hydrogen Bond Donor/Acceptor Ratios of the Coformers: Do They Really Matter for the Prediction of Molecular Packing in Cocrystals? the Case of Benzamide Derivatives with Dicarboxylic Acids // Cryst. Growth Des. - 2018. - V. 18(9). - P. 5254-5269. DOI: 10.1021/acs.cgd.8b00711
  16. Manin A.N., Voronin A.P., Drozd K.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Pharmaceutical salts of emoxypine with dicarboxylic acids // Acta Cryst. Sect. C: Struct. Chem. - 2018. - V. 74 (7). - P. 797-806. DOI: 10.1107/S2053229618007386