Свойства лекарственных соединений в твердом состоянии и биологических средах

О группе:

Наряду со специфическим взаимодействием с ферментами и рецепторами лекарственное вещество должно обладать комплексом физических и химических свойств, обеспечивающих его распределение в организме. К важнейшим из этих свойств относится растворимость в фармацевтически значимых средах, которая влияет на оптимальные терапевтические дозы  и возможные побочные эффекты препарата. Большое количество известных лекарственных веществ проявляют низкую водную растворимость, что снижает их эффективность и затрудняет использование в медицинской практике. Решение проблемы возможно, если на стадии синтеза будут выявлены молекулярные фрагменты, введение которых в  структуру соединения  улучшает растворимость и другие свойства, важные с точки зрения биодоступности. Изучение закономерностей  влияния ковалентной модификации биоактивных соединений на проявляемые ими физико-химические свойства направлено на оптимизацию поиска веществ с улучшенными фармацевтическими характеристиками на стадии in vitro до проведения дорогостоящих in vivo исследований.

Кроме растворимости в водных растворах к основным свойствам лекарственных веществ, влияющих на их кишечную проницаемость, относится липофильность и мембранная проницаемость. Липофильность связана с абсорбцией, распределением, метаболизмом и выделением лекарственных веществ. Для хорошей абсорбции через стенку кишечника препарат должен обладать достаточной растворимостью в средах желудочно-кишечного тракта и в тоже время быть настолько липофильным, чтобы проникнуть через липидный бислой мембран. Коэффициенты распределения в системе 1-октанол/вода являются общепринятой мерой липофильности соединений и необходимой характеристикой лекарственных веществ. Кроме того, данные по коэффициентам распределения представляют полезную информацию для прогнозирования биологической активности соединений путем использования методов компьютерного моделирования.

Термодинамические параметры растворения и сольватации лекарственного препарата являются фундаментальными характеристиками растворов, непосредственно связанными с межмолекулярным взаимодействием соединения с растворителем. На основании термодинамического цикла  растворение твердого вещества может быть представлено как два независимых процесса: сублимации и сольватации  Для повышения растворимости необходимо увеличение энергии взаимодействия растворенного соединения с растворителем и, наоборот. уменьшение сил взаимного притяжения молекул между собой в кристаллической структуре. В связи с этим знание термодинамических функций растворения, сублимации и сольватации лекарственных   биоактивных веществ в водных и органических растворителях важно для оптимизации процесса разработки новых лекарственных соединений с повышенной эффективностью.

Группой сотрудников ведутся работы по следующим направлениям исследования лекарственных и биологически активных веществ:

-определение растворимости в фармацевтически значимых средах методом изотермического насыщения;

-изучение термофизических свойств и полиморфизма методами ДСК, ДТА и ТГ;

-получение температурной зависимости давления насыщенного пара методом переноса газом-носителем;

-измерение мембранной проницаемости;

-расчет термодинамических функций растворения, сублимации и сольватации;

-поиск корреляций  молекулярной структуры, полученных физико-химических  характеристик и биологической активности соединений.

Установление взаимосвязи молекулярной структуры, растворимости, липофильности, мембранной проницаемости и биологической активности веществ направлено на оптимизацию процесса поиска  соединений-лидеров для проведения in vivo исследований.

Сотрудничество

  • Институт физиологически активных веществ РАН, г. Черноголовка
  • Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, г. Старая Купавна
  • Центр молекулярного моделирования, факультет биологических наук, Университет Калгари,Канада

 

Объекты исследования

 

 

Проекты, гранты лаборатории:

Федеральная целевая программа "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009–2013 гг." Госконтракт № 02.740.11.0857. «Синтез и дизайн  молекулярных рецепторов и растворимых форм лекарственных соединений на основе методов и подходов супрамолекулярной химии». 2009-2013 гг.

 

Федеральная целевая программа «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014 - 2020 годы»

«Разработка мультидисциплинарного подхода по рациональному дизайну кристаллических фармацевтических соединений, обеспечивающего высокую эффективность их адресной доставки». № 14.616.21.0027. 2014 г.

 

Грант РНФ «Разработка научных основ создания биодоступных лекарственных препаратов нового поколения с использованием сокристальной технологии на примере противотуберкулезных соединений». № 14-13-00640. 2014-2016 гг.

 

Грант РФФИ «Взаимосвязь структуры новых бициклических неароматических производных изотиомочевины, проявляющих нейропротекторные свойства, с их специфической активностью, мембранной проницаемостью и растворимостью в биологических средах» № 12-03-00019-а. 2012-2014 гг.

 

Грант РФФИ «Структурная оптимизация бициклических неароматических производных 2-амино-1,3-селеназинов нейропротекторного и антиоксидантного действия с целью коррекции характеристик влияющих на биодоступность» № 13-03-00348-а. 2013-2015 гг.

 

Грант РФФИ «Новые лекарственные формы противоастматических соединений с улучшенной растворимостью на основе супрамолекулярных комплексов включения с 2-гидроксипропил-бета–циклодекстрином». № 15-43-03085_р_центр_а. 2014-2016 гг.

 

Грант РФФИ «Новые потенциальные нейропротекторы ряда гидрированных пиридо-[4,3-b]-индолов: синтез и исследование фармацевтически значимых физико-химических свойств» № 18-43-370016. 2018-2020 гг.

 

Грант РНФ «Фундаментальные и прикладные аспекты создания биодоступных противогрибковых препаратов» № 19-13-00017. 2019-2021 гг.

Ведущий научный сотрудник
Кандидат химических наук
Старший научный сотрудник
Старший научный сотрудник
Кандидат химических наук
Научный сотрудник
Кандидат химических наук
  1. Blokhina S., Sharapova A., Ol'khovich M., Perlovich G. Experimental solubility of clotrimazole and some thermodynamic aspects of dissolution in different solvents, Thermochimica Acta, 682, 2019.
  2. Blokhina S., Sharapova A., Ol'khovich M., Ustinov A., Perlovich G. Thermodynamic study of sublimation, solubility and solvation of bioactive derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles. J. Chem. Thermodyn. 2019.
  3. New diclofenac choline hydrate salt: Synthesis, characterization and solubility. J. Mol. Struct. 2019, 1198, 126922.
  4. Blokhina S., Sharapova, A., Ol'khovich, M., Perlovich, G. Thermodynamic study of aceclofenac solubility, distribution and sublimation.  J. Chem. Thermodyn. 2019, 137, 13-21.
  5. Sharapova A., Ol'khovich, M., Blokhina, S., Perlovich, G.        Solubility and vapor pressure data of bioactive 6-(acetylamino)-N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) hexanamide. J. Chem. Thermdyn. 2019, 135, 35-44.
  6. Perissinotti L., Guo J., Kudaibergenova M., Lees-Miller J., Ol’khovich M., Sharapova A., Perlovich G., Muruve D.,  Gerull B., Noskov S. and Duff H., The Pore-Lipid Interface: Role of Amino-Acid Determinants of Lipophilic Access by Ivabradine to the hERG1 Pore Domain, Mol. Pharmacol. 2019, 96, 259-271.
  7. Blokhina S., Sharapova, A., Ol'khovich, M., Perlovich, G. A thermodynamic study of sublimation, dissolution and distribution processes of anti-inflammatory drug Clonixin. J. Chem. Thermodyn. 2019, 132, 281-288.
  8. Blokhina S., Sharapova A., Ol'khovich M., Proshin A., Perlovich G. Distribution behavior of potential bioactive 1-azabicyclo[3,3,1]nonane derivatives in some organic solvent/buffer pH 7.4 systems J. Chem. Thermdyn. 2018, 121, 211–221.
  9.  Blokhina S., Sharapova A., Ol'khovich M, Ustinov A., Perlovich, G New derivatives of hydrogenated pyrido[4,3-b]indoles as potential neuroprotectors: Synthesis, biological testing and solubility in pharmaceutically relevant solvents. Saudi Pharm. J. 2018, 26, 801-809.
  10.  Ol'khovich M., Sharapova A., Blokhina S., Perlovich G., Skachilova S., Shilova, E. A study of the inclusion complex of bioactive thiadiazole derivative with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin: preparation, characterization and physicochemical properties. J. Mol. Liq. 2019, 273, 653-662.
  11. Blokhina S., Ol'khovich M., Sharapova A., Effect on AMPA receptors and lipophilicity of substituted pyridoindoles as potential neuroprotectors, Chemical Papers. 2019, 73, 509–515.
  12. Blokhina S., Sharapova A., Ol’khovich M., Volkova T., Proshin A., Perlovich G. Solubility and distribution of bicycle derivatives of 1,3-selenazine in pharmaceutically relevant media by saturation shake-flask method. J. Chem. Thermodyn. 115, 2017, 285-292.
  13. Sharapova A., Ol’khovich M., Blokhina S., Perlovich G. Physico-chemical characterization antituberculosis thioacetazone: Vapor pressure, solubility and lipophilicity. J. Chem. Thermodyn. 108, 2017, 18-25.
  14. Ol’khovich M., Sharapova A., Skachilova S., Perlovich G., Zheltukhin N.. Inclusion complex of antiasthmatic compound with 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin: Preparation and physicochemical properties. J. Mol. Liq. 237, 2017, 185-192.
  15. Ol’khovich M., Sharapova A., Skachilova S., Perlovich G. Physico-chemical study of bioactive N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl)-4-nitrobenzamide: Sublimation, solubility and distribution. Thermochimica Acta, 657, 2017, 72-78.
  16. Blokhina S., Sharapova A., Ol’khovich M., Volkova T., Proshin A., Perlovich G. Sublimation enthalpy of 1,3-thiazine structural analogues: Experimental determination and estimation based on structural clusterization. Thermochimica Acta, 656, 2017, 10-15.
  17. Blokhina S., Sharapova A., Ol’khovich M., Volkova T., Proshin A., Perlovich G. Thermodynamic Aspects of Solubility and Solvation of Bioactive Bicyclic Derivatives in Organic Solvents. J. Chem. Eng. Data, 2017, 62, 4288-4295.
  18. Blokhina S., Volkova T., Golubev V., Perlovich G. Understanding of Relationship between Phospholipid Membrane Permeability and Self-Diffusion Coefficients of Some Drugs and Biologically Active Compounds in Model Solvents Mol. Pharmaceutics, 2017, 14 (10), 3381–3390.

 

Главы в монографиях