Наряду со специфическим взаимодействием с ферментами и рецепторами лекарственное вещество должно обладать комплексом физических и химических свойств, обеспечивающих его распределение в организме. К важнейшим из этих свойств относится растворимость в фармацевтически значимых средах, которая влияет на оптимальные терапевтические дозы и возможные побочные эффекты препарата. Большое количество известных лекарственных веществ проявляют низкую водную растворимость, что снижает их эффективность и затрудняет использование в медицинской практике. Решение проблемы возможно, если на стадии синтеза будут выявлены молекулярные фрагменты, введение которых в структуру соединения улучшает растворимость и другие свойства, важные с точки зрения биодоступности. Изучение закономерностей влияния ковалентной модификации биоактивных соединений на проявляемые ими физико-химические свойства направлено на оптимизацию поиска веществ с улучшенными фармацевтическими характеристиками на стадии in vitro до проведения дорогостоящих in vivo исследований.
Кроме растворимости в водных растворах к основным свойствам лекарственных веществ, влияющих на их кишечную проницаемость, относится липофильность и мембранная проницаемость. Липофильность связана с абсорбцией, распределением, метаболизмом и выделением лекарственных веществ. Для хорошей абсорбции через стенку кишечника препарат должен обладать достаточной растворимостью в средах желудочно-кишечного тракта и в тоже время быть настолько липофильным, чтобы проникнуть через липидный бислой мембран. Коэффициенты распределения в системе 1-октанол/вода являются общепринятой мерой липофильности соединений и необходимой характеристикой лекарственных веществ. Кроме того, данные по коэффициентам распределения представляют полезную информацию для прогнозирования биологической активности соединений путем использования методов компьютерного моделирования.
Термодинамические параметры растворения и сольватации лекарственного препарата являются фундаментальными характеристиками растворов, непосредственно связанными с межмолекулярным взаимодействием соединения с растворителем. На основании термодинамического цикла растворение твердого вещества может быть представлено как два независимых процесса: сублимации и сольватации Для повышения растворимости необходимо увеличение энергии взаимодействия растворенного соединения с растворителем и, наоборот. уменьшение сил взаимного притяжения молекул между собой в кристаллической структуре. В связи с этим знание термодинамических функций растворения, сублимации и сольватации лекарственных биоактивных веществ в водных и органических растворителях важно для оптимизации процесса разработки новых лекарственных соединений с повышенной эффективностью.
Группой сотрудников ведутся работы по следующим направлениям исследования лекарственных и биологически активных веществ:
-определение растворимости в фармацевтически значимых средах методом изотермического насыщения;
-изучение термофизических свойств и полиморфизма методами ДСК, ДТА и ТГ;
-получение температурной зависимости давления насыщенного пара методом переноса газом-носителем;
-измерение мембранной проницаемости;
-расчет термодинамических функций растворения, сублимации и сольватации;
-поиск корреляций молекулярной структуры, полученных физико-химических характеристик и биологической активности соединений.
Установление взаимосвязи молекулярной структуры, растворимости, липофильности, мембранной проницаемости и биологической активности веществ направлено на оптимизацию процесса поиска соединений-лидеров для проведения in vivo исследований.
Сотрудничество
- Институт физиологически активных веществ РАН, г. Черноголовка
- Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ, г. Старая Купавна
- Центр молекулярного моделирования, факультет биологических наук, Университет Калгари,Канада
Объекты исследования
