Ученые ИХР РАН и ИОНХ РАН получили и исследовали новые формы антидепрессанта амитриптилина. Авторы синтезировали многокомпонентные кристаллы этого вещества с малеиновой, фумаровой, щавелевой, галловой и ортофосфорной кислотами, которые могут повлиять на скорость растворения препарата в организме. В результате исследователям удалось получить новые кристаллические формы пролонгированного действия, которые высвобождают действующее вещество в 8,2 раза медленнее. Работа ученых может найти практическое применение в фармакологии и медицине: стать основой для создания усовершенствованной формы амитриптилина. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (№22-13-00031), опубликованы в журнале Crystal Growth & Design (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.cgd.3c00751).
В рамках исследования, представленного в статье, в качестве объекта был выбран классический трициклический антидепрессант амитриптилин, который долгое время считался стандартом в терапии многих психических расстройств, включая депрессивный синдром, панические атаки, бессонницу, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), булимию и др. Помимо этого, он может быть использован в качестве местного обезболивающего (анестетика) при лечении хронических болевых синдромов (таких как мигрень или фибромиалгия). Согласно исследованиям, по терапевтической эффективности амитриптилин превосходит многие более современные антидепрессанты, но вместе с тем обладает более выраженными побочными эффектамии. Основной коммерческой формой амитриптилина является амитриптилин гидрохлорид (соль амитриптилина и соляной кислоты), которая обладает высокой скоростью растворения и быстро усваивается организмом. Это приводит к быстрому выраженному эффекту, который так же быстро проходит. По этой причине предпочтительными являются пролонгированные лекарственные формы, в которых вещество усваивается организмом медленно. Это позволяет снизить выраженность побочных эффектов (для антидепрессантов они могут быть очень тяжёлыми) и уменьшить вероятность передозировки. Кроме того, пролонгированные формы имеют увеличенный интервал приёма, поэтому они проще в использовании. Также снижается риск пропуска дозы (по статистике, 30-60% пациентов с депрессией или биполярным расстройством пропускают приём антидепрессантов, а 35-45% не принимают назначенное лекарство в течение трёх и более дней).
В качестве одного из способов модификации скорости растворения можно использовать многокомпонентные кристаллы, в которых активное лекарственное вещество соединяется с безвредными для организма веществами. В нашей работе были впервые получены и исследованы новые многокомпонентных кристаллы амитриптилина с малеиновой, фумаровой, щавелевой, галловой и ортофосфорной кислотами. Упаковка молекул в кристалле была установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа, а роль межмолекулярных взаимодействий в стабилизации кристалла исследовалась расчётными методами. Эксперимент по растворению кристаллов проводился в условиях, имитирующих растворение таблетки в желудке, и полученные профили растворения обрабатывались на основании пяти различных моделей.
В работе был предложен способ получения многокомпонентных кристаллов амитриптилина. Установлено, что полученные кристаллы имеют слоистую упаковку, в которой слои катионов амитриптилина чередуются со слоями анионов второго компонента. Новые кристаллические формы амитриптилина показывают более низкую растворимость и замедленное (до 8,2 раза) высвобождение лекарственного вещества из таблетки, что согласуется с особенностями упаковки ионов в кристаллах. При этом амитриптилин из таблеток высвобождается равномерно с течением времени, что должно привести к устойчивому терапевтическому эффекту и снизить необходимость во вспомогательных веществах.
Полученные многокомпонентные кристаллы имеют потенциал в качестве основы для лекарственных форм амитриптилина с пролонгированным контролируемым высвобождением. При приёме такая лекарственная форма будет обеспечивать постоянную концентрацию активного вещества в организме на протяжении длительного времени. Пролонгированные формы не требуют частого приёма, что удобно для использования в стационарах, уменьшает побочные эффекты и снижает вероятность пропуска и случайной передозировки.
