Результаты научной деятельности ИХР РАН по итогам 2020 – 2023 гг.

2020 г.

Установлено, что взаимодействия между метотрексатом и полимером в твердой дисперсии являются преимущественно вандерваальсовыми, и лекарственное вещество сохраняет свою кристалличность. Скорость растворения метотрексата в форме твердой дисперсии с плюроником повышается в биорелевантных средах, что обусловлено влиянием полимера на поверхностное натяжение растворителя и агрегацию частиц лекарственного вещества в растворе. Как показали in vivo эксперименты, биодоступность метотрексата повышается в четыре раза при пероральном введении лабораторным крысам лекарственного соединения в виде твердой дисперсии с плюроником F127.

Синтезировано новое противогрибковое соединение, выполнено исследование его фармакологически значимых свойств. Установлена экстремально низкая растворимость соединения в буферных растворах, моделирующих кишечный и желудочный сок. С целью увеличения растворимости использованы циклодекстрины – циклические олигосахариды, широко применяемые в производстве биодоступных лекарств. Суть выполненных исследований заключается в получении водорастворимых комплексов исследуемого вещества за счет включения его молекул во внутреннюю полость циклодекстринов. Проведенные эксперименты позволили не только определить оптимальные концентрации циклодекстринов для поддержания баланса между растворимостью в физиологических средах и липофильностью, определяющей проницаемость через биологические мембраны, но и выявить движущие силы процессов растворения и комплексообразования. На основании полученных результатов разработана новая система доставки, которая позволит существенно повысить биодоступность соединения, а также снизить возможные побочные эффекты и токсичность, благодаря сокращению дозы вводимого препарата, что будет способствовать существенному сокращению расходов по его продвижению на фармацевтический рынок.

Структура противогрибкового соединения

Иллюстрация баланса между растворимостью и липофильностью

2021 г.

Разработаны новые многофункциональные люминесцентные композитные материалы на основе люминофоров двух типов – бор(III)дипиррометенов (BODIPY) и однослойных углеродных нанотрубок (ОУНТ), иммобилизованных в полимерную оптически прозрачную матрицу. Сочетание люминофоров с различными спектральными характеристиками позволяет регулировать оптические свойства получаемых материалов в широком спектральном диапазоне, что имеет решающее значение при разработке органических затворов и ограничителей излучения, оптоволоконных материалов, лазеров с перестройкой частоты генерации, работающих в ИК- и видимой областях спектра.

В работе были использованы ОУНТ полупроводникового типа, хиральность (9,11); (10,11), эффективно поглощающие и излучающие свет в широком диапазоне ИК-области спектра (до 1900 нм) и BODIPY красители различной структуры, эффективно поглощающие и излучающие в видимой области спектра. Варьирование структуры BODIPY люминофоров позволяет тонко настраивать области поглощения и испускания видимого света.

Предложен новый способ получения люминесцентных композитов с использованием сверхкритических технологий, основанный на одновременной иммобилизации в матрицу оптически прозрачного полиметилметакрилата (ПММА) комплексов BODIPY и ОУНТ в среде сверхкритического СО2.

Композиты ПММА – BODIPY – ОУНТ отличаются улучшенными эксплуатационными характеристиками: стабильностью к воздействию температуры, динамических нагрузок и агрессивных сред, максимальной эффективностью светопоглощения и/или люминесценции в расширенном (УФ – ИК) спектральном диапазоне и представляют значительный интерес для производства новых ограничителей лазерного излучения и других люминофорных материалов.

Проведена иммобилизация сульфасалазина (SSZ), противовоспалительного и противомикробного лекарственного соединения, в металл-органические каркасы, синтезированные на основе β- и γ-циклодекстринов методом диффузии паров органического антирастворителя. Показано, что SSZ может быть иммобилизован в полученные каркасы сорбционным методом, однако включение лекарственного соединения в βCD-MOF и γCD-MOF является в значительной степени селективным. Так, SSZ не адсорбируется на βCD-MOF, обладающем слаборазвитой удельной поверхностью.  И, напротив, SSZ может быть загружен в высокопористый γCD-MOF в количестве 4 мас.%. Обнаружено, что SSZ, включенный в γCD-MOF, проявляет улучшенные показатели растворимости в биорелевантных средах за счет того, что при растворении переходит в раствор в составе комплекса включения с γ-циклодекстрином.

2022 г.

В результате выполненных в 2022 г исследований была разработана новая технология получения порошков из полиамида-12 для селективного лазерного спекания (3D-печати). Это стало возможным благодаря исследованию термического поведения смеси полиамида-12 с бензиловым спиртом, позволившему построить ее квазиравновесную диаграмму состояния, дополненную кривой, отражающей температурную зависимость степени набухания частично кристаллического полимера в бензиловом спирте. Анализ диаграммы состояния с новой топологией позволил сформулировать новые представления о механизме структурообразования смесей при их охлаждении от гомогенного состояния. На основании полученных данных предложен и апробирован новый, не требующий, в отличие от разработанных до настоящего времени проведения процесса в герметичном реакторе при повышенном давлении, способ получения порошков, основанный на термически индуцированном фазовом распаде смеси. Морфология, распределение частиц по размерам и свойства полученных порошков проанализированы с использованием сканирующей электронной микроскопии, динамического светорассеяния, дифференциальной сканирующей калориметрии и стандартных методов определения насыпной плотности и сыпучести порошка. Показано, что за счет варьирования концентрации полимера в исходной смеси и скорости охлаждения возможно управлять распределением частиц по размерам. Пригодность в процессе селективного лазерного спекания порошка, полученного при оптимальных параметрах процесса была оценена на лабораторном 3D-принтере. Результаты работы опубликованы в журнале Powder Technology (https://doi.org/10.1016/j.powtec.2022.117685) и будут использованы в рамках дальнейшей НИР и НИОКР, направленной на импортозамещение порошков для 3D-печати.

 

С целью разработки новых направлений создания эффективных ноотропных лекарственных препаратов впервые были синтезированы аналоги мемантина - производные глицина, в том числе глицил-глицин-мемантин, глицил-глицил-глицин-мемантин, саркозин-мемантин, диметилглицин-мемантин, а также три конъюгата - модафинил-мемантин, пирацетам-мемантин и пикамилон-мемантин. Осуществлено исследование их нейропротекторного действия и физико-химических свойств. Показано, что модафинил-мемантин, пирацетам-мемантин, саркозин-мемантин, диметилглицин-мемантин и глицил-глицин-мемантин продемонстрировали хорошее защитное действие, сопровождаемое умеренным снижением нейротоксичности, вызванной глутаматом. Определена растворимость синтезированных производных в буферных растворах. Показано, что введение гидрофильных фрагментов в соединениях глицил-глицин-мемантин и глицил-глицил-глицин-мемантин увеличивает растворимость, тогда как наличие объемных ароматических колец в пирацетам-мемантине и пикамилон-мемантине способствует снижению растворимости во всем спектре pH. Осуществлен поиск корреляционных зависимостей между биологическими, физико-химическими свойствами и структурой веществ. Полученные уравнения значительно упрощают задачу направленного синтеза структурных аналогов мемантина с улучшенными биологическими свойствами, растворимостью и биодоступностью.

2023 г.

Получение новых drug-drug сокристаллов противогрибкового соединения клотримазола с нестероидными противовоспалительными лекарственными соединениями

Современная медикаментозная терапия часто вынуждена прибегать к использованию комбинированных препаратов с синергетическим или аддитивным эффектом. В настоящей работе путем сокристаллизации были успешно получены и исследованы два drug-drug сокристалла  на основе противогрибкового клотримазола (CLT) с нестероидными противовоспалительными препаратами, включая нифлумовую кислоту (NFA) и диклофенак (DIC). Результаты расчетов энергии кристаллической решетки и межмолекулярных взаимодействий с использованием программного пакета CLP-PIXEL показали, что, несмотря на схожую архитектуру упаковки сокристаллов, энергия кристаллической решетки сокристалла [CLT+NFA] на 2,4 кДж·моль-1 ниже, чем у [CLT+DIC].

Graphical abstract

Таким образом, из двух сокристаллов [CLT+NFA] является наиболее термодинамически стабильным. Для исследования влияния сокристаллизации на фармацевтически значимые свойства лекарственных соединений, для обоих сокристаллов была измерена термодинамическая растворимость, а также получены профили растворения и диффузии веществ в буферном растворе с pH 1.2. Было установлено, что сокристаллизация диклофенака с клотримазолом способствует более чем 30-ти кратному увеличению растворимости по сравнению с исходным лекарственным соединением.

Дизайн гибридных флуорофоров на основе гидрофильных порфиринов и ксантеновых красителей - перспективных препаратов с антимикробной активностью

С целью разработки нового поколения эффективных и малотоксичных препаратов для антимикробной фотодинамической терапии (АФДТ) были синтезированы гибридные материалы на основе гидрофильных анионных Sn(IV)-порфиринов (SnP) и ксантеновых красителей [L = Бенгальская Роза (BR) и Эритрозин (Er)]. Объединение в единую систему функциональных фрагментов различных классов соединений, за счет фотоиндуцированного переноса энергии между донором-ксантеном и акцептором-порфиринатом, позволило получить препараты, обладающие более высокими, по сравнению с индивидуальными компонентами системы, фотосенсибилизирующими свойствами и антибактериальной активностью по отношению к штаммам Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р FDA 209-P, Escherichiacoli М-17 и Candidaalbicans АТСС 10231.

 

 

Установлено, что координация молекул BR на порфиринате SnР повышает рост угнетения микробного роста (особенно по отношению к Staphylococcus aureus) при облучении. При этом, гибридный флуорофор SnP(BR)2, в отличие от молекулы красителя BR, не вызывает окислительный стресс и не оказывает заметного цитотоксического действия на плазму крови, а его мембранно-повреждающее действие на цитоархитектуру эритроцитов проявляется только при высокой концентрации препарата (> 10-4 М).

Научные основы создания водорастворимых форм барицитиниба на основе супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами

Барицитиниб (BCN) ̶ относительно новый лекарственный препарат, проявляющий иммуномодулирующий, противоопухолевый и противовоспалительный эффекты. Он рекомендован с 2017 года для лечения ревматоидного артрита, а в 2022 году был одобрен для лечения очаговой алопеции и COVID-19. Однако BCN плохо растворим в водной среде, и появились серьезные опасения в отношении его безопасности. Таким образом, разработка его водорастворимых и менее токсичных лекарственных форм является одной из актуальных задач.

В данной работе разработаны и охарактеризованы водорастворимые формы BCN на основе супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами (CD). Обнаружено, что среди природных циклодекстринов βCD является одним из лучших солюбилизаторов BCN, поскольку образует с лекарственным соединением достаточно устойчивые комплексы включения состава 1:1 в водных растворах с физиологическим значением рН.

Твердые дисперсии BCN с βCD, предназначенные для перорального применения, могут быть получены методом кристаллизации из пастообразного состояния. Установлено, что BCN в составе твердой дисперсии взаимодействует с βCD за счет слабых невалентных взаимодействий, при растворении переходит в раствор в составе комплекса включения с βCD, проявляя при этом более высокие показатели растворимости и скорости растворения в биорелевантных средах по сравнению с исходным препаратом.

Биологические испытания, проведенные in vivo, показали, что при пероральном введении твердой дисперсии лабораторным крысам  максимальная концентрация BCN в плазме и суммарная концентрации за период наблюдения становятся выше, что в итоге приводит к  возрастанию биодоступности в 2 раза по сравнению с чистым BCN. Таким образом, улучшение фармакологически значимых свойств BCN может быть достигнуто за счет супрамолекулярного комплексообразования с βCD.

Гидрогели метотрексата на основе каппа-каррагинана: дизайн, физико-химические и фармакологически значимые свойства

Полимерные гидрогели являются одними из перспективных материалов и открывают новый пласт в инновационной и фундаментальной медицине. Среди большого разнообразия полимеров, способных к гелеобразованию, особый интерес представляют биополимеры, являющиеся биосовместимыми и нетоксичными для живого организма. В данной работе впервые разработаны гидрогели на основе полисахарида каппа-каррагинана (kCR), в которые был инкорпорирован метотрексат (МТХ) – лекарственное соединение, обладающее противоопухолевой, иммуносупрессивной и противовоспалительной активностью. Известно, что метотрексат плохорастворим в водной среде, поэтому для повышения его растворимости предложено использование солюбилизаторов – циклодекстринов. Показано, что за счет комплексообразования с β-циклодекстрином (βCD) можно увеличить содержание метотрексата в гидрогеле в 10 раз (до 0,1 мас.%), предотвратить его кристаллизацию во время хранения и повысить скорость высвобождения, при этом циклодекстрин не влияет на структурно-механические свойства геля. Полученные композитные гидрогели могут быть предложены для наружного использования в терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний.