2020 г.
Установлено, что взаимодействия между метотрексатом и полимером в твердой дисперсии являются преимущественно вандерваальсовыми, и лекарственное вещество сохраняет свою кристалличность. Скорость растворения метотрексата в форме твердой дисперсии с плюроником повышается в биорелевантных средах, что обусловлено влиянием полимера на поверхностное натяжение растворителя и агрегацию частиц лекарственного вещества в растворе. Как показали in vivo эксперименты, биодоступность метотрексата повышается в четыре раза при пероральном введении лабораторным крысам лекарственного соединения в виде твердой дисперсии с плюроником F127.
Синтезировано новое противогрибковое соединение, выполнено исследование его фармакологически значимых свойств. Установлена экстремально низкая растворимость соединения в буферных растворах, моделирующих кишечный и желудочный сок. С целью увеличения растворимости использованы циклодекстрины – циклические олигосахариды, широко применяемые в производстве биодоступных лекарств. Суть выполненных исследований заключается в получении водорастворимых комплексов исследуемого вещества за счет включения его молекул во внутреннюю полость циклодекстринов. Проведенные эксперименты позволили не только определить оптимальные концентрации циклодекстринов для поддержания баланса между растворимостью в физиологических средах и липофильностью, определяющей проницаемость через биологические мембраны, но и выявить движущие силы процессов растворения и комплексообразования. На основании полученных результатов разработана новая система доставки, которая позволит существенно повысить биодоступность соединения, а также снизить возможные побочные эффекты и токсичность, благодаря сокращению дозы вводимого препарата, что будет способствовать существенному сокращению расходов по его продвижению на фармацевтический рынок.
Структура противогрибкового соединения
Иллюстрация баланса между растворимостью и липофильностью
2021 г.
Разработаны новые многофункциональные люминесцентные композитные материалы на основе люминофоров двух типов – бор(III)дипиррометенов (BODIPY) и однослойных углеродных нанотрубок (ОУНТ), иммобилизованных в полимерную оптически прозрачную матрицу. Сочетание люминофоров с различными спектральными характеристиками позволяет регулировать оптические свойства получаемых материалов в широком спектральном диапазоне, что имеет решающее значение при разработке органических затворов и ограничителей излучения, оптоволоконных материалов, лазеров с перестройкой частоты генерации, работающих в ИК- и видимой областях спектра.
В работе были использованы ОУНТ полупроводникового типа, хиральность (9,11); (10,11), эффективно поглощающие и излучающие свет в широком диапазоне ИК-области спектра (до 1900 нм) и BODIPY красители различной структуры, эффективно поглощающие и излучающие в видимой области спектра. Варьирование структуры BODIPY люминофоров позволяет тонко настраивать области поглощения и испускания видимого света.
Предложен новый способ получения люминесцентных композитов с использованием сверхкритических технологий, основанный на одновременной иммобилизации в матрицу оптически прозрачного полиметилметакрилата (ПММА) комплексов BODIPY и ОУНТ в среде сверхкритического СО2.
Композиты ПММА – BODIPY – ОУНТ отличаются улучшенными эксплуатационными характеристиками: стабильностью к воздействию температуры, динамических нагрузок и агрессивных сред, максимальной эффективностью светопоглощения и/или люминесценции в расширенном (УФ – ИК) спектральном диапазоне и представляют значительный интерес для производства новых ограничителей лазерного излучения и других люминофорных материалов.
Проведена иммобилизация сульфасалазина (SSZ), противовоспалительного и противомикробного лекарственного соединения, в металл-органические каркасы, синтезированные на основе β- и γ-циклодекстринов методом диффузии паров органического антирастворителя. Показано, что SSZ может быть иммобилизован в полученные каркасы сорбционным методом, однако включение лекарственного соединения в βCD-MOF и γCD-MOF является в значительной степени селективным. Так, SSZ не адсорбируется на βCD-MOF, обладающем слаборазвитой удельной поверхностью. И, напротив, SSZ может быть загружен в высокопористый γCD-MOF в количестве 4 мас.%. Обнаружено, что SSZ, включенный в γCD-MOF, проявляет улучшенные показатели растворимости в биорелевантных средах за счет того, что при растворении переходит в раствор в составе комплекса включения с γ-циклодекстрином.
2022 г.
В результате выполненных в 2022 г исследований была разработана новая технология получения порошков из полиамида-12 для селективного лазерного спекания (3D-печати). Это стало возможным благодаря исследованию термического поведения смеси полиамида-12 с бензиловым спиртом, позволившему построить ее квазиравновесную диаграмму состояния, дополненную кривой, отражающей температурную зависимость степени набухания частично кристаллического полимера в бензиловом спирте. Анализ диаграммы состояния с новой топологией позволил сформулировать новые представления о механизме структурообразования смесей при их охлаждении от гомогенного состояния. На основании полученных данных предложен и апробирован новый, не требующий, в отличие от разработанных до настоящего времени проведения процесса в герметичном реакторе при повышенном давлении, способ получения порошков, основанный на термически индуцированном фазовом распаде смеси. Морфология, распределение частиц по размерам и свойства полученных порошков проанализированы с использованием сканирующей электронной микроскопии, динамического светорассеяния, дифференциальной сканирующей калориметрии и стандартных методов определения насыпной плотности и сыпучести порошка. Показано, что за счет варьирования концентрации полимера в исходной смеси и скорости охлаждения возможно управлять распределением частиц по размерам. Пригодность в процессе селективного лазерного спекания порошка, полученного при оптимальных параметрах процесса была оценена на лабораторном 3D-принтере. Результаты работы опубликованы в журнале Powder Technology (https://doi.org/10.1016/j.powtec.2022.117685) и будут использованы в рамках дальнейшей НИР и НИОКР, направленной на импортозамещение порошков для 3D-печати.
С целью разработки новых направлений создания эффективных ноотропных лекарственных препаратов впервые были синтезированы аналоги мемантина - производные глицина, в том числе глицил-глицин-мемантин, глицил-глицил-глицин-мемантин, саркозин-мемантин, диметилглицин-мемантин, а также три конъюгата - модафинил-мемантин, пирацетам-мемантин и пикамилон-мемантин. Осуществлено исследование их нейропротекторного действия и физико-химических свойств. Показано, что модафинил-мемантин, пирацетам-мемантин, саркозин-мемантин, диметилглицин-мемантин и глицил-глицин-мемантин продемонстрировали хорошее защитное действие, сопровождаемое умеренным снижением нейротоксичности, вызванной глутаматом. Определена растворимость синтезированных производных в буферных растворах. Показано, что введение гидрофильных фрагментов в соединениях глицил-глицин-мемантин и глицил-глицил-глицин-мемантин увеличивает растворимость, тогда как наличие объемных ароматических колец в пирацетам-мемантине и пикамилон-мемантине способствует снижению растворимости во всем спектре pH. Осуществлен поиск корреляционных зависимостей между биологическими, физико-химическими свойствами и структурой веществ. Полученные уравнения значительно упрощают задачу направленного синтеза структурных аналогов мемантина с улучшенными биологическими свойствами, растворимостью и биодоступностью.
2023 г.
Получение новых drug-drug сокристаллов противогрибкового соединения клотримазола с нестероидными противовоспалительными лекарственными соединениями
Современная медикаментозная терапия часто вынуждена прибегать к использованию комбинированных препаратов с синергетическим или аддитивным эффектом. В настоящей работе путем сокристаллизации были успешно получены и исследованы два drug-drug сокристалла на основе противогрибкового клотримазола (CLT) с нестероидными противовоспалительными препаратами, включая нифлумовую кислоту (NFA) и диклофенак (DIC). Результаты расчетов энергии кристаллической решетки и межмолекулярных взаимодействий с использованием программного пакета CLP-PIXEL показали, что, несмотря на схожую архитектуру упаковки сокристаллов, энергия кристаллической решетки сокристалла [CLT+NFA] на 2,4 кДж·моль-1 ниже, чем у [CLT+DIC].
Таким образом, из двух сокристаллов [CLT+NFA] является наиболее термодинамически стабильным. Для исследования влияния сокристаллизации на фармацевтически значимые свойства лекарственных соединений, для обоих сокристаллов была измерена термодинамическая растворимость, а также получены профили растворения и диффузии веществ в буферном растворе с pH 1.2. Было установлено, что сокристаллизация диклофенака с клотримазолом способствует более чем 30-ти кратному увеличению растворимости по сравнению с исходным лекарственным соединением.
Дизайн гибридных флуорофоров на основе гидрофильных порфиринов и ксантеновых красителей - перспективных препаратов с антимикробной активностью
С целью разработки нового поколения эффективных и малотоксичных препаратов для антимикробной фотодинамической терапии (АФДТ) были синтезированы гибридные материалы на основе гидрофильных анионных Sn(IV)-порфиринов (SnP) и ксантеновых красителей [L = Бенгальская Роза (BR) и Эритрозин (Er)]. Объединение в единую систему функциональных фрагментов различных классов соединений, за счет фотоиндуцированного переноса энергии между донором-ксантеном и акцептором-порфиринатом, позволило получить препараты, обладающие более высокими, по сравнению с индивидуальными компонентами системы, фотосенсибилизирующими свойствами и антибактериальной активностью по отношению к штаммам Staphylococcus aureus АТСС 6538-Р FDA 209-P, Escherichiacoli М-17 и Candidaalbicans АТСС 10231.
Установлено, что координация молекул BR на порфиринате SnР повышает рост угнетения микробного роста (особенно по отношению к Staphylococcus aureus) при облучении. При этом, гибридный флуорофор SnP(BR)2, в отличие от молекулы красителя BR, не вызывает окислительный стресс и не оказывает заметного цитотоксического действия на плазму крови, а его мембранно-повреждающее действие на цитоархитектуру эритроцитов проявляется только при высокой концентрации препарата (> 10-4 М).
Научные основы создания водорастворимых форм барицитиниба на основе супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами
Барицитиниб (BCN) ̶ относительно новый лекарственный препарат, проявляющий иммуномодулирующий, противоопухолевый и противовоспалительный эффекты. Он рекомендован с 2017 года для лечения ревматоидного артрита, а в 2022 году был одобрен для лечения очаговой алопеции и COVID-19. Однако BCN плохо растворим в водной среде, и появились серьезные опасения в отношении его безопасности. Таким образом, разработка его водорастворимых и менее токсичных лекарственных форм является одной из актуальных задач.
В данной работе разработаны и охарактеризованы водорастворимые формы BCN на основе супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами (CD). Обнаружено, что среди природных циклодекстринов βCD является одним из лучших солюбилизаторов BCN, поскольку образует с лекарственным соединением достаточно устойчивые комплексы включения состава 1:1 в водных растворах с физиологическим значением рН.
Твердые дисперсии BCN с βCD, предназначенные для перорального применения, могут быть получены методом кристаллизации из пастообразного состояния. Установлено, что BCN в составе твердой дисперсии взаимодействует с βCD за счет слабых невалентных взаимодействий, при растворении переходит в раствор в составе комплекса включения с βCD, проявляя при этом более высокие показатели растворимости и скорости растворения в биорелевантных средах по сравнению с исходным препаратом.
Биологические испытания, проведенные in vivo, показали, что при пероральном введении твердой дисперсии лабораторным крысам максимальная концентрация BCN в плазме и суммарная концентрации за период наблюдения становятся выше, что в итоге приводит к возрастанию биодоступности в 2 раза по сравнению с чистым BCN. Таким образом, улучшение фармакологически значимых свойств BCN может быть достигнуто за счет супрамолекулярного комплексообразования с βCD.
Гидрогели метотрексата на основе каппа-каррагинана: дизайн, физико-химические и фармакологически значимые свойства
Полимерные гидрогели являются одними из перспективных материалов и открывают новый пласт в инновационной и фундаментальной медицине. Среди большого разнообразия полимеров, способных к гелеобразованию, особый интерес представляют биополимеры, являющиеся биосовместимыми и нетоксичными для живого организма. В данной работе впервые разработаны гидрогели на основе полисахарида каппа-каррагинана (kCR), в которые был инкорпорирован метотрексат (МТХ) – лекарственное соединение, обладающее противоопухолевой, иммуносупрессивной и противовоспалительной активностью. Известно, что метотрексат плохорастворим в водной среде, поэтому для повышения его растворимости предложено использование солюбилизаторов – циклодекстринов. Показано, что за счет комплексообразования с β-циклодекстрином (βCD) можно увеличить содержание метотрексата в гидрогеле в 10 раз (до 0,1 мас.%), предотвратить его кристаллизацию во время хранения и повысить скорость высвобождения, при этом циклодекстрин не влияет на структурно-механические свойства геля. Полученные композитные гидрогели могут быть предложены для наружного использования в терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний.
Гибридные полимер-неорганические композиты для иммобилизации алкалоидов
С применением методов газовой адсорбции и сканирующей электронной микроскопии, ИК-спектроскопии, вискозиметрии, лазерной дифракции и рентгеноструктурного анализа выявлены закономерности управления структурой гибридных пектин-монтмориллонитных композитов с обеспечением 7-кратного повышения сорбционной емкости в отношении алкалоидов. Разработана методология комплексной оценки кинетических параметров внешне- и внутридиффузионного массопереноса и хемосорбционного взаимодействия для обоснования условий модификации пектинсодержащего растительного сырья и проектирования удельного содержания азогетероциклических соединений в фармпрепаратах.
2024 г.
Новая биодоступная водорастворимая мицеллярная форма BODIPY люминофоров – BODIPY@Pluronic для флуоресцентной диагностики
С целью разработки биовизуализаторов для маркировки и анализа клеток, внутриклеточных структур, биомолекул получена новая водорастворимая форма высокоэффективных гидрофобных бор(III)дипиррометеновых (BODIPY) люминофоров путем их инкапсулирования в мицеллы амфифильного блок-сополимера Pluronic® F127.
Синтезированы стирил- и дипирролил-замещенные BODIPY люминофоры с интенсивным поглощением и флуоресценцией в области «фототерапевтического окна» в растворах органических растворителей. Для сохранения их практически значимых свойств в водных средах, исключения нежелательной агрегации молекул и повышения биодоступности подобрана оптимальная методика солюбилизации люминофоров в мицеллы полимера Pluronic® F127, рекомендованного к применению в медицинской и фармацевтической практике, в том числе в качестве средств доставки низкорастворимых лекарственных соединений. Мицеллярная форма BODIPY@Pluronic получена в твердом виде, стабильна во времени, хорошо растворима в водных средах различного состава (буферные и физиологические растворы), устойчива в широком диапазоне рН. Водные мицеллярные суспензии на основе BODIPY@Pluronic сохраняют превосходные спектральные свойства в ближней к ИК-области спектра. Доказано отсутствие у BODIPY@Pluronic формы цитотоксичности, эритотоксичности, показано, что она не вызывает ADP-индуцированную агрегацию тромбоцитов и, проникая в клетки, локализуется в цитоплазме мембраны.
Полученные водорастворимые мицеллярные формы BODIPY@Pluronic рекомендованы для дальнейших исследований по применению в качестве биомаркеров для диагностики различных заболеваний.
Дизайн и сенсорная способность порфириновых пленок Ленгмюра-Шеффера
С целью создания селективных сенсоров под определенный тип субстрата изучены условия формирования плавающих слоев порфиринов (МP, M = H2, Zn, Co) на границе раздела воздух/вода и пленок Ленгмюра-Шеффера на их основе (ЛШ-пленка), полученных путем переноса плавающих слоев на кварцевую подложку. Методом молекулярной динамики проведено моделирование плавающих слоев порфиринов и рассчитаны структурные параметры упаковки их молекул на поверхности воды. Анализ изотерм сжатия плавающих слоев показал, что на границе раздела воздух/вода молекулы порфиринов расположены в edge-on ориентации. Методами СЭМ и АСМ изучена морфология поверхности полученных ЛШ-пленок.
Установлена сенсорная способность разработанных ЛШ-пленок по отношению к парам пиридина, аммиака и кислот различной природы в газовой фазе и азотсодержащим органическим лигандам, ПАВ и галогенид-ионам в водных растворах. Легко идентифицируемый спектральный отклик на связывание макроциклом субстрата определенного типа позволяет установить концентрационные пределы обнаружения субстрата. Полученные результаты могут быть использованы при создании селективных датчиков для экологического мониторинга сточных вод и промышленных выбросов в атмосферу.
Плазменно-жидкостный синтез как новый метод производства MXenes без использования HF
MXenes (максены) - перспективные материалы 21 века, представляющие собой двумерные карбиды, нитриды и карбонитриды переходных металлов. Обладая оптической прозрачностью, высокой механической прочностью и электропроводностью, они привлекают внимание в качестве альтернативы графенам, и значительное внимание было уделено изучению их применения в материалах авиакосмической промышленности, поглощении терагерцового излучения, устройствах хранения энергии и биомедицине, других областях. Обычно максены на основе карбида титана получают путем травления сплава титан/алюминий/углерод фтористоводородной кислотой, но этот традиционный способ имеет ряд недостатков: реакцию необходимо проводить при высоких температурах, а после ее проведения — утилизировать опасные отходы и очищать максены от образующихся в процессе травления примесей.
Нами разработан новый высокотехнологичный подход к получению максенов, с помощью плазменно-жидкостного синтеза. Подход успешно продемонстрирован на примере синтеза наноструктур MXenes состава TiCnClx путем инициирования импульсного разряда между титановыми электродами, погруженными в четыреххлористый углерод. Полученные MXenes имеют морфологию частиц, подобную "гармошке", характерную для максенов, синтезированных традиционным методом. Характеристика полученных структур проводилась с использованием различных методов, включая сканирующую электронную микроскопию, рентгенофазовый анализ, энергодисперсионную спектроскопию, Рамановскую и FTIR-спектроскопию. Результаты подтвердили успешное формирование MXenes с ионом Cl-, занимающим межслоевое пространство. Разработанный метод не требует опасных исходных реагентов, утилизации побочных продуктов и высокотемпературных процессов для фиксации продуктов, позволяющий синтезировать максены в одну стадию. При этом получаемые MXenes не содержат никаких оксидных примесей.
Работа опубликована в журнале Plasma Chem Plasma Process 44, 1853–1866 (2024). https://doi.org/10.1007/s11090-024-10483-7
Дизайн новых систем доставки антивирусного препарата арбидол:
In vitro исследования фармакологически значимых свойств
С целью разработки рациональных путей создания перспективных систем доставки противовирусного препарата арбидол, обладающего специфической активностью по отношению к вирусу SARS-CoV-2 и проявляющего чрезвычайно низкую растворимость, исследованы его фармакологически значимые свойства: растворимость/скорость растворения, распределение и проницаемость в присутствии циклодекстринов и биополимеров. Отобраны наиболее перспективные системы, для которых эксперименты проведены в 3 биорелевантных буферах, моделирующих различные отделы желудочно-кишечного тракта.
Суть выдвигаемой идеи заключается в создании систем с оптимальным соотношением параметров растворимости/скорости растворения и проницаемости через биологические мембраны, что позволит повысить растворимость и увеличить биодоступность препарата.
Для реализации выдвинутой идеи определены растворимость, коэффициенты распределения и проницаемости соединения в присутствии циклодекстринов. Показано, что липофильность является основным фактором, определяющим мембранную проницаемость. Синтезированы твердые комплексы арбидола с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Предложена перспективная система доставки арбидола в составе данного комплекса в 10% растворе биополимера полиэтиленгликоль 1000. В данной системе достигнуто 100% растворение однократной дозы арбидола, что в 454 раза выше, чем у исходного соединения, которое сопровождалось существенным ростом массопереноса через мембрану.
