Лаборатория полиморфизма одно- и многокомпонентных кристаллов лекарственных соединений

Научное направление: 
Разработка новых фармацевтических форм лекарственных соединений и материалов биомедицинского назначения
Руководитель: 

Полиморфизм – это явление, определяемое как способность вещества существовать в нескольких кристаллических структурах при неизменном химическом составе.

Полиморфизм и вызванные им изменения в термодинамической и химической стабильности, поверхностных свойствах и габитусе кристаллов различных функциональных материалов могут оказывать существенное влияние на дизайн и технологию производства красителей, органической электроники, высокоэнергетических соединений и активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Полиморфизм существенно влияет на параметры их биодоступности, фармакологической активности, а также на параметры их токсикологических характеристик. Полиморфные изменения лекарственных веществ часто являются причиной быстрой инактивации препаратов и, следовательно, изменения физических показателей готовых лекарственных форм. С точки зрения фундаментальных исследований, полиморфные модификации являются удобными системами для исследования и анализа взаимосвязей «структура-свойство», а также тестирования, настройки и валидации разнообразных теоретических моделей оценки энергетики нековалентных взаимодействий в кристаллах.

Образование различных полиморфных модификаций одного и того же лекарственного вещества обычно происходит при изменении условий кристаллизации, а также может быть инициировано такими внешними факторами как температура, давление, относительная влажность, механическое воздействие. Одним из возможных результатов данных процессов может быть включение молекул растворителя в кристаллическую решетку вещества (образование кристаллосольватов). Подобные изменения кристаллической структуры оказывают существенное влияние на основные физико-химические свойства соединения, такие как температура плавления, стабильность при хранении, растворимость, скорость растворения, биодоступность и другие. По этой причине, систематический скрининг различных кристаллических форм лекарственных соединений (полиморфные модификации, кристаллосольваты) в настоящее время рассматривается как важная и общепринятая стадия в процессе разработки и производства лекарственных препаратов.

Основные направления научных исследований:

  • Экспериментальный скрининг полиморфных модификаций, кристаллосольватов одно- и многокомпонентных кристаллов лекарственных веществ;
  • Исследование кристаллической структуры и кристаллохимических характеристик полиморфных модификаций и кристаллосольватов с использованием экспериментальных (рентгеноструктурный анализ) и теоретических (теория функционала плотности с периодическими граничными условиями) подходов;
  • Экспериментальная и теоретическая оценка относительной термодинамической стабильности различных полиморфных форм, кристаллогидратов/ кристаллосольватов различного состава;
  • Исследование термодинамических и структурных аспектов процессов фазовых переходов;
  • Анализ влияние полиморфизма и псевдополиморфизма на фармацевтически релевантные физико-химические свойства лекарственных веществ, включая термодинамическую растворимость и скорость растворения
Проекты, гранты:

№ 19-73-10005 «Дизайн и исследование новых многокомпонентных кристаллических форм антигельменных лекарственных соединений. Совместное применение экспериментальных подходов и методов молекулярного моделирования» Рук. Суров А.О.

№ 19-53-45002 (Россия-Индия) «Дизайн и исследование новых многокомпонентных кристаллических форм нестероидных антиандрогенных соединений» Рук. Суров А.О.

№ 18-33-00485 «Разработка и апробация метода теоретической оценки энергии кристаллической решётки применительно к сокристаллам модельных и нестероидных противовоспалительных соединений» Рук. Воронин А.П.

№ 14 - 03 – 31001 «Сокристаллы фармацевтического назначения: получение и физико – химические свойства» Рук. Суров А.О.

МК - 67.2014.3 «Дизайн перспективных антиастматических лекарственных форм нового поколения» Рук. Суров А.О.

СП-678.2016.4 «Разработка биодоступных лекарственных соединений нового поколения на основе смешанных молекулярных кристаллов» Суров А.О.

СП-1214.2019.4 «Научные основы создания лекарственных форм с контролируемым высвобождением на основе многокомпонентных кристаллов» Воронин А.П.

Научный сотрудник
Кандидат химических наук
Научный сотрудник
Кандидат химических наук
Старший научный сотрудник
Кандидат химических наук

2018-2022

1.         Prashanth J., Drozd K.V., Perlovich G.L., Balasubramanian S., Surov A. Cocrystal and Coamorphous Solid Forms of Enzalutamide with Saccharin: Structural Characterization and Dissolution Studies. Crystal Growth & Design, 2022. V.22. No.11 P. - 6703-6716. DOI: 10.1021/acs.cgd.2c00883.

2.         Vener M.V., Makhrov D.E., Voronin A.P., Shalafan D.R. Molecular Dynamics Simulation of Association Processes in Aqueous Solutions of Maleate Salts of Drug-like Compounds: The Role of Counterion. International Journal of Molecular Sciences, 2022. V.23. No.11 P. - 6302. DOI: 10.3390/ijms23116302.

3.         Surov A.O., Voronin A.P., Drozd K.V., Volkova T.V., Vasilev N., Batov D., Churakov A.V., Perlovich G.L. Extending the Range of Nitrofurantoin Solid Forms: Effect of Molecular and Crystal Structure on Formation Thermodynamics and Physicochemical Properties. Crystal Growth & Design, 2022. V.22. No.4 P. - 2569-2586. DOI: 10.1021/acs.cgd.2c00044.

4.         Surov A.O., Volkova T.V. Solubility/distribution thermodynamics and permeability of two anthelmintics in biologically relevant solvents. Journal of Molecular Liquids, 2022. V.354.  P. - 118835. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molliq.2022.118835.

5.         Prashanth J., Sivalakshmi Devi A., Surov A.O., Voronin A.P., Churakov A.V., Perlovich G.L., Balasubramanian S. Understanding the thermal stability of apalutamide crystalline solvates through crystal structure analyses and computational studies. CrystEngComm, 2022. V.24. No.19 P. - 3511-3528. DOI: 10.1039/D2CE00216G.

6.         Voronin A.P., Vasilev N.A., Surov A.O., Churakov A.V., Perlovich G.L. Exploring the solid form landscape of the antifungal drug isavuconazole: crystal structure analysis, phase transformation behavior and dissolution performance. CrystEngComm, 2021. V.23. No.48 P. - 8513-8526. DOI: 10.1039/D1CE01353J.

7.         Manin A.N., Drozd K.V., Voronin A.P., Churakov A.V., Perlovich G.L. A Combined Experimental and Theoretical Study of Nitrofuran Antibiotics: Crystal Structures, DFT Computations, Sublimation and Solution Thermodynamics. Molecules, 2021. V.26. No.11 P. - 3444.

8.         Volkova T.V., Surov A.O. Thermodynamic insight in dissolution, distribution and permeation processes for some benzimidazoles in biologically relevant solvents. Journal of Molecular Liquids, 2021. V.342.  P. - 117525. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molliq.2021.117525.

9.         Surov A.O., Voronin A.P., Drozd K.V., Gruzdev M.S., Perlovich G.L., Prashanth J., Balasubramanian S. Polymorphic forms of antiandrogenic drug nilutamide: structural and thermodynamic aspects. Physical Chemistry Chemical Physics, 2021. V.23. No.16 P. - 9695-9708. DOI: 10.1039/D1CP00793A.

10.       Surov A.O., Vasilev N.A., Vener M.V., Parashchuk O.D., Churakov A.V., Magdysyuk O.V., Perlovich G.L. Pharmaceutical Salts of Fenbendazole with Organic Counterions: Structural Analysis and Solubility Performance. Crystal Growth & Design, 2021. V.21. No.8 P. - 4516-4530. DOI: 10.1021/acs.cgd.1c00413.

11.       Vasilev N.A., Surov A.O., Voronin A.P., Drozd K.V., Perlovich G.L. Novel cocrystals of itraconazole: Insights from phase diagrams, formation thermodynamics and solubility. International Journal of Pharmaceutics, 2021. V.599.  P. - 120441. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.120441.

12.       Surov A.O., Vasilev N.A., Churakov A.V., Parashchuk O.D., Artobolevskii S.V., Alatortsev O.A., Makhrov D.E., Vener M.V. Two Faces of Water in the Formation and Stabilization of Multicomponent Crystals of Zwitterionic Drug-Like Compounds. Symmetry, 2021. V.13. No.3 P. - 425.

13.       Surov A.O., Voronin A.P., Vasilev N.A., Ilyukhin A.B., Perlovich G.L. Novel cocrystals of the potent 1,2,4-thiadiazole-based neuroprotector with carboxylic acids: virtual screening, crystal structures and solubility performance. New Journal of Chemistry, 2021. V.45. No.6 P. - 3034-3047. DOI: 10.1039/D0NJ05644H.

14.       Volkova T.V., Drozd K.V., Surov A.O. Effect of polymers and cyclodextrins on solubility, permeability and distribution of enzalutamide and apalutamide antiandrogens. Journal of Molecular Liquids, 2021. V.322.  P. - 114937. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molliq.2020.114937.

15.       Drozd K.V., Manin A.N., Voronin A.P., Perlovich G.L. Sublimation thermodynamics of pyrazinoic, dipicolinic and quinolinic acids: Experiment and theoretical prediction. The Journal of Chemical Thermodynamics, 2021. V.155.  P. - 106369. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jct.2020.106369.

16.       Surampudi A.V.S.D., Rajendrakumar S., Nanubolu J.B., Balasubramanian S., Surov A.O., Voronin A.P., Perlovich G.L. Influence of crystal packing on the thermal properties of cocrystals and cocrystal solvates of olanzapine: insights from computations. CrystEngComm, 2020. V.22. No.39 P. - 6536-6558. DOI: 10.1039/D0CE00914H.

17.       Manin A.N., Drozd K.V., Surov A.O., Churakov A.V., Volkova T.V., Perlovich G.L. Identification of a previously unreported co-crystal form of acetazolamide: a combination of multiple experimental and virtual screening methods. Physical Chemistry Chemical Physics, 2020. V.22. No.36 P. - 20867-20879. DOI: 10.1039/D0CP02700F.

18.       Volkova T., Surov A., Terekhova I. Metal–organic frameworks based on β-cyclodextrin: design and selective entrapment of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of Materials Science, 2020. V.55. No.27 P. - 13193-13205. DOI: 10.1007/s10853-020-04937-4.

19.       Surov A.O., Vasilev N.A., Voronin A.P., Churakov A.V., Emmerling F., Perlovich G.L. Ciprofloxacin salts with benzoic acid derivatives: structural aspects, solid-state properties and solubility performance. CrystEngComm, 2020. V.22. No.25 P. - 4238-4249. DOI: 10.1039/D0CE00514B.

20.       Surov A.O., Voronin A.P., Vasilev N.A., Churakov A.V., Perlovich G.L. Cocrystals of Fluconazole with Aromatic Carboxylic Acids: Competition between Anhydrous and Hydrated Solid Forms. Crystal Growth & Design, 2020. V.20. No.2 P. - 1218-1228. DOI: 10.1021/acs.cgd.9b01490.

21.       Voronin A.P., Surov A.O., Churakov A.V., Parashchuk O.D., Rykounov A.A., Vener M.V. Combined X-ray Crystallographic, IR/Raman Spectroscopic, and Periodic DFT Investigations of New Multicomponent Crystalline Forms of Anthelmintic Drugs: A Case Study of Carbendazim Maleate. Molecules, 2020. V.25. No.10 P. - 2386.

22.       Perlovich G., Surov A. Polymorphism of monotropic forms: relationships between thermochemical and structural characteristics. Acta Crystallographica Section B, 2020. V.76. No.1 P. - 65-75. DOI: doi:10.1107/S2052520619015671.

23.       Melikova S.M., Voronin A.P., Panek J., Frolov N.E., Shishkina A.V., Rykounov A.A., Tretyakov P.Y., Vener M.V. Interplay of π-stacking and inter-stacking interactions in two-component crystals of neutral closed-shell aromatic compounds: periodic DFT study. RSC Advances, 2020. V.10. No.47 P. - 27899-27910. DOI: 10.1039/D0RA04799F.

24.       Voronin A.P., Volkova T.V., Ilyukhin A.B., Proshin A.N., Perlovich G.L. Substituent effect on the packing architecture of adamantane and memantine derivatives of sulfonamide molecular crystals. CrystEngComm, 2020. V.22. No.2 P. - 349-360. DOI: 10.1039/C9CE01750J.

25.       Dai X.-L., Voronin A.P., Huang Y.-L., Perlovich G.L., Zhao X.-H., Lu T.-B., Chen J.-M. 5-Fluorouracil Cocrystals with Lipophilic Hydroxy-2-Naphthoic Acids: Crystal Structures, Theoretical Computations, and Permeation Studies. Crystal Growth & Design, 2020. V.20. No.2 P. - 923-933. DOI: 10.1021/acs.cgd.9b01310.

26.       Surov A.O., Manin A.N., Voronin A.P., Boycov D.E., Magdysyuk O.V., Perlovich G.L. New Pharmaceutical Cocrystal Forms of Flurbiprofen: Structural, Physicochemical, and Thermodynamic Characterization. Crystal Growth and Design, 2019. V.19. No.10 P. - 5751-5761. DOI: 10.1021/acs.cgd.9b00781.

27.       Kritskiy I., Volkova T., Surov A., Terekhova I. γ-Cyclodextrin-metal organic frameworks as efficient microcontainers for encapsulation of leflunomide and acceleration of its transformation into teriflunomide. Carbohydrate Polymers, 2019. V.216.  P. - 224-230. DOI: https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.04.037.

28.       Surov A.O., Vasilev N.A., Churakov A.V., Stroh J., Emmerling F., Perlovich G.L. Solid Forms of Ciprofloxacin Salicylate: Polymorphism, Formation Pathways, and Thermodynamic Stability. Crystal Growth & Design, 2019. V.19. No.5 P. - 2979-2990. DOI: 10.1021/acs.cgd.9b00185.

29.       Verevkin S.P., Emel'yanenko V.N., Zaitsau D.H., Surov A.O., Andrushko V., Pimerzin A.A. Phenyl substituted ureas: Evaluation of thermochemical data with complementary experimental and computational methods. The Journal of Chemical Thermodynamics, 2019. V.132.  P. - 439-450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jct.2019.01.022.

30.       Manin A.N., Voronin A.P., Drozd K.V., Perlovich G.L. Thermodynamic properties of Nalidixic and Oxolinic acids: Experimental and computational study. Thermochimica Acta, 2019. V.682.  P. - 178411. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tca.2019.178411.

31.       Tao Q., Hao Q.-Q., Voronin A.P., Dai X.-L., Huang Y., Perlovich G.L., Lu T.-B., Chen J.-M. Polymorphic Forms of a Molecular Salt of Phenazopyridine with 3,5-Dihydroxybenzoic Acid: Crystal Structures, Theoretical Calculations, Thermodynamic Stability, and Solubility Aspects. Crystal Growth & Design, 2019. V.19. No.10 P. - 5636-5647. DOI: 10.1021/acs.cgd.9b00618.

32.       Dai X.-L., Voronin A.P., Gao W., Perlovich G.L., Lu T.-B., Chen J.-M. Intermolecular interactions and permeability of 5-fluorouracil cocrystals with a series of isomeric hydroxybenzoic acids: a combined theoretical and experimental study. CrystEngComm, 2019. V.21. No.34 P. - 5095-5105. DOI: 10.1039/C9CE00661C.

33.       Levina E.O., Chernyshov I.Y., Voronin A.P., Alekseiko L.N., Stash A.I., Vener M.V. Solving the enigma of weak fluorine contacts in the solid state: a periodic DFT study of fluorinated organic crystals. RSC Advances, 2019. V.9. No.22 P. - 12520-12537. DOI: 10.1039/C9RA02116G.

34.       Surov A.O., Voronin A.P., Vener M.V., Churakov A.V., Perlovich G.L. Specific features of supramolecular organisation and hydrogen bonding in proline cocrystals: a case study of fenamates and diclofenac. CrystEngComm, 2018. V.20. No.43 P. - 6970-6981. DOI: 10.1039/C8CE01458B.

35.       Surov A.O., Churakov A.V., Proshin A.N., Dai X.L., Lu T., Perlovich G.L. Cocrystals of a 1,2,4-thiadiazole-based potent neuroprotector with gallic acid: Solubility, thermodynamic stability relationships and formation pathways. Physical Chemistry Chemical Physics, 2018. V.20. No.21 P. - 14469-14481. DOI: 10.1039/c8cp02532k.

36.       Surov A.O., Voronin A.P., Drozd K.V., Churakov A.V., Roussel P., Perlovich G.L. Diversity of crystal structures and physicochemical properties of ciprofloxacin and norfloxacin salts with fumaric acid. CrystEngComm, 2018. V.20. No.6 P. - 755-767. DOI: 10.1039/C7CE02033C.

37.       Voronin A.P., Volkova T.V., Ilyukhin A.B., Trofimova T.P., Perlovich G.L. Structural and energetic aspects of adamantane and memantine derivatives of sulfonamide molecular crystals: Experimental and theoretical characterisation. CrystEngComm, 2018. V.20. No.25 P. - 3476-3489. DOI: 10.1039/c8ce00426a.