Основные направления научных исследований:
- термодинамические и структурные аспекты образования комплексов включения природных и модифицированных циклодекстринов с органическими субстратами в водных растворах (определение состава и констант устойчивости комплексов включения, расчет изменений энергии Гиббса, энтальпии и энтропии комплексообразования; ЯМР спектроскопическое исследование процессов включения биомолекул в полость циклодекстринов; изучение объемных эффектов при комплексообразовании);
- выявление закономерностей проявления солюбилизирующего и стабилизирующего эффектов циклодекстринов и полимеров на их основе (скрининг наиболее эффективных солюбилизаторов и стабилизаторов, построение и анализ диаграмм растворимости, определение солюбилизационной емкости);
- выявление селективности комплексообразования циклодекстринов с изомерными соединениями и различными ионизированными формами органических субстратов (разработка методик разделения изомеров биомолекул с использованием циклодекстринов и полимеров; определение термодинамических параметров комплексообразования циклодекстринов с изомерами биосоединений; изучение влияния рН на процессы образования комплексов гость-хозяин);
- получение и характеризация комплексов включения в твердом виде (комплексное исследование твердых дисперсий типа биосоединение/циклодекстрин, биосоединение/полимер, биосоединение/циклодекстрин/полимер различными методами; изучение межмолекулярных взаимодействий биосоединение-носитель в твердой фазе, выявление синергетического эффекта циклодекстринов и полимеров на физико-химические свойства биосоединений);
- изучение поведения комплексов включения в биорелевантных средах (FaSSGF, FaSSIF, SIF), имитирующих биологические жидкости организма человека; экспериментальное исследование взаимодействий компонентов биорелевантных сред с циклодекстринами и биологически активными соединениями;
- дизайн, получение и свойства металл-органических каркасов на основе циклодекстринов; изучение процессов включения биологически активных соединений в пористые носители и процессов высвобождения в физиологические среды; выявление влияния инкапсуляции в пористые каркасы на физико-химические свойства биосоединений;
- дизайн и синтез мягких лекарственных форм (гелевых композиционных материалов) с контролируемым высвобождением активной фармакологической субстанции. Изучение влияния природы полимерной матрицы и солюбилизирующих компонентов на структурно-механические свойства и фармакологически значимые свойства гидрогелей.дизайн и синтез мягких лекарственных форм (гелевых композиционных материалов) с контролируемым высвобождением активной фармакологической субстанции. Изучение влияния природы полимерной матрицы и солюбилизирующих компонентов на структурно-механические свойства и фармакологически значимые свойства гидрогелей.
- разработка систем доставки биологически активных соединений.
Объекты исследования:
- природные, модифицированные и полимерные циклодекстрины – молекулы-контейнеры, способные образовывать комплексы включения с различными органическими субстратами в соответствии с принципами структурной и энергетической комплементарности;
- металл-органические каркасы – кристаллические пористые структуры, состоящие из катионов металлов и биосовместимых органических линкеров и использующиеся благодаря наличию высокой удельной поверхности в качестве носителей различных соединений;
- биологически активные соединения (витамины, лекарственные соединения, аминокислоты и пептиды).
Гранты лаборатории:
- Грант ИвГУ (поддержка партнерств, №60-21G) «Металл-органические каркасные структуры на основе циклодекстринов – перспективные биосовместимые системы доставки лекарств»;
- Грант РНФ №23-23-10073 (2023-2024 гг) «Разработка научных основ придания полипропиленовым волокнистым материалам пролонгированных антимикробных свойств за счет использования циклодекстринов в качестве микроконтейнеров»;
- Грант РНФ №22-23-00891 (2022-2023 гг) «Научные основы создания новых композиционных гидрогелей для терапии онкологических заболеваний кожи»;
- Грант РНФ №21-73-00119 (2021-2023 гг) «Разработка и исследование новых инновационных лекарственных препаратов для терапии аутоиммунных заболеваний»;
- Грант РФФИ №18-29-04023 (2018-2021) "Научные основы получения и функционирования металл-органических полимеров на основе циклодекстринов для доставки и пролонгирования действия противоревматических лекарственных соединений»;
- Грант РФФИ №18-43-370025-р-центр-a (2018-2020) «Разработка мицеллярных систем доставки противоревматических лекарственных соединений и изучение влияния рН и состава биорелевантных сред на их функционирование»;
- Грант РНФ №15-13-10017 (2015-2017) «Разработка новых лекарственных соединений, обладающих нейропротекторными и когнитивно-стимулирующими свойствами, с привлечением подходов супрамолекулярной химии»;
- Грант РФФИ №15-43-03017-р-центр-a (2015-2017) «Разработка и исследование свойств новых водорастворимых форм лекарственных препаратов, использующихся в базисной терапии ревматоидного артрита»;
- Грант РФФИ № 13-03-00348-а (2013-2015) «Структурная оптимизация бициклических неароматических производных 2-амино-1,3-селеназинов нейропротекторного и антиоксидантного действия с целью коррекции характеристик влияющих на биодоступность»;
- Грант РФФИ №12-03-97516-р_центр_а (2012-2014) «Изучение влияния компонентов биологической среды на капсулирование лекарственных препаратов циклодекстринами»;
- Грант Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» (№8839, 2012-2013 гг.) «Исследование молекулярных эффектов биологически значимых неорганических солей на процессы инкапсулирования лекарственных препаратов и витаминов циклодекстринами: термодинамический подход»;
- Грант РФФИ №09-03-97563-р_центр_а (2009-2012) «Термодинамическое изучение возможности использования циклодекстринов в качестве инкапсулирующих материалов для флавинов в целях повышения их биологической и фармакологической активности»;
- Грант РФФИ №06-03-96313-р_центр_а (2006-2009) «Термодинамические аспекты возможности улучшения физико-химических свойств и повышения активности некоторых лекарственных препаратов посредством их комплексообразования с циклодекстринами»;
- Грант РФФИ №03-03-96411-р2003цчр_а (2003-2005) «Физико-химическое исследование возможности модифицирования свойств некоторых лекарственных соединений и витаминов посредством их клатратообразования с циклодекстринами».
Сотрудничество:
- Московский государственный педагогический университет, Институт биологии и химии;
- Уфимский Институт химии УФИЦ РАН, лаборатория физико-химических методов анализа;
- Санкт-Петербургский государственный университет, Институт химии, Ресурсные центры «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Термогравиметрические и калориметрические методы исследования»
- Ивановский государственный университет, Институт математики, информационных технологий и естественных наук;
- University of Palermo, Department of Physics and Chemistry (Italy);
- Universidad Católica de Murcia (UCAM), Structural Bioinformatics and High Performance Computing Research Group (Spain);
- Friedrich Schiller University of Jena, School of Pharmacy (Germany);
- Institute of Physical Chemistry of Polish Academy of Sciences (Poland).
Основные результаты
1. Металл-органические каркасы на основе γ-циклодекстрина как системы доставки метотрексата
Плохорастворимое лекарственное соединение метотрексат (МТХ), использующееся в терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний, было загружено в пористый металл-органический каркас на основе γ-циклодекстрина (γCD-MOF) методами сорбции и соосаждения. По данным РФА, ЯМР и ИК-спектроскопии, лекарство, включенное в поры носителя, не составляет отдельной фазы и удерживается за счет универсальных взаимодействий и возможных водородных связей. Инкапсуляция МТХ в γCD-MOF приводит к возрастанию эффективной растворимости лекарственного соединения в кислой среде и значительному росту скорости растворения в буферных растворах с физиологическим значением рН. Наблюдаемое улучшение фармакологически значимых свойств МТХ связано с тем, что при растворении композита в раствор высвобождаются водорастворимые комплексы включения c циклодекстрином. Эксперименты, проведенные in vivo на крысах, показали, что МТХ, введенный в γCD-MOF, демонстрирует увеличение биодоступности в 16 раз по сравнению со свободной формой лекарства.
Kritskiy, I., Volkova, T., Sapozhnikova, T., Mazur, A., Tolstoy, P., Terekhova, I. Methotrexate-loaded metal-organic frameworks on the basis of γ-cyclodextrin: Design, characterization, in vitro and in vivo investigation // Materials Science and Engineering: C. 2020. 111. 110774 (DOI: 10.1016/j.msec.2020.110774).
2. Металл-органические каркасы на основе γ-циклодекстрина как платформы для трансформации лефлуномида в его фармакологически активный метаболит
Металлоорганические каркасы на основе γ-циклодекстрина и катионов калия, полученные из водного раствора методом диффузии паров органического растворителя, были предложены в качестве носителей для лефлуномида – плохорастворимого болезнь-модифицирующего антиревматического лекарственного соединения. Обнаружено, что при включении лефлуномида в металл-органический пористый каркас происходит его полная трансформация в фармакологически активный метаболит терифлуномид. Согласно данным РФА, ЯМР и ДСК, лекарственное соединение не образует в полимерной матрице отдельной фазы и удерживается за счет слабых невалентных взаимодействий. Растворимость и скорость растворения терифлуномда, включенного в металл-органический каркас на основе γ-циклодекстрина, существенно изменяются, что имеет важное значение для разработки водорастворимых лекарственных форм с более высоким показателем биодоступности.
Kritskiy I., Volkova T., Surov A., Terekhova I. γ-Cyclodextrin-metal organic frameworks as efficient microcontainers for encapsulation of leflunomide and acceleration of its transformation into teriflunomide // Carbohydrate Polymers. 2019. 216. 224-230 (https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.04.037)
3. Селективность комплексообразования циклодекстринов с изомерными соединениями - лефлуномидом и терифлуномидом
С привлечением одномерной и двумерной 1Н ЯМР спектроскопии, а также квантово-химических расчетов было изучено комплексообразование природных циклодекстринов с плохорастворимым в водной среде лефлуномидом (пролекарством) и его фармакологически активным метаболитом терифлуномидом. Выявлена селективность комплексообразования, проявляющаяся в предпочтительном связывании терифлуномида. Комплексообразование циклодекстринов с терифлуномидом характеризуется более отрицательными изменениями свободной энергии, энтальпии и энтропии, которые обусловлены не только вандерваальсовыми взаимодействиями при включении бензольного кольца лекарства в макроциклическую полость, но и образованием сильных водородных связей между полярными группами терифлуномида и внешними гидроксильными группами циклодекстрина.