Лаборатория «Химия олигосахаридов и функциональных материалов на их основе»

Основные направления научных исследований:
- термодинамические и структурные аспекты образования комплексов включения природных и модифицированных циклодекстринов с органическими субстратами в водных растворах (определение состава и констант устойчивости комплексов включения, расчет изменений энергии Гиббса, энтальпии и энтропии комплексообразования; ЯМР спектроскопическое исследование процессов включения биомолекул в полость циклодекстринов; изучение объемных эффектов при комплексообразовании);

- выявление закономерностей проявления солюбилизирующего и стабилизирующего эффектов циклодекстринов и полимеров на их основе (скрининг наиболее эффективных солюбилизаторов и стабилизаторов, построение и анализ диаграмм растворимости, определение солюбилизационной емкости);

- выявление селективности комплексообразования циклодекстринов с изомерными соединениями и различными ионизированными формами органических субстратов (разработка методик разделения изомеров биомолекул с использованием циклодекстринов и полимеров; определение термодинамических параметров комплексообразования циклодекстринов с изомерами биосоединений; изучение влияния рН на процессы образования комплексов гость-хозяин);

- получение и характеризация комплексов включения в твердом виде (комплексное исследование твердых дисперсий типа биосоединение/циклодекстрин, биосоединение/полимер, биосоединение/циклодекстрин/полимер различными методами; изучение межмолекулярных взаимодействий биосоединение-носитель в твердой фазе, выявление синергетического эффекта циклодекстринов и полимеров на физико-химические свойства биосоединений);

- изучение поведения комплексов включения в биорелевантных средах (FaSSGF, FaSSIF, SIF), имитирующих биологические жидкости организма человека; экспериментальное исследование взаимодействий компонентов биорелевантных сред с циклодекстринами и биологически активными соединениями;

- дизайн, получение и свойства металл-органических каркасов на основе циклодекстринов; изучение процессов включения биологически активных соединений в пористые носители и процессов высвобождения в физиологические среды; выявление влияния инкапсуляции в пористые каркасы на физико-химические свойства биосоединений;

- дизайн и синтез мягких лекарственных форм (гелевых композиционных материалов)  с контролируемым высвобождением активной фармакологической субстанции. Изучение влияния природы полимерной матрицы и солюбилизирующих компонентов на структурно-механические свойства и фармакологически значимые свойства гидрогелей.дизайн и синтез мягких лекарственных форм (гелевых композиционных материалов)  с контролируемым высвобождением активной фармакологической субстанции. Изучение влияния природы полимерной матрицы и солюбилизирующих компонентов на структурно-механические свойства и фармакологически значимые свойства гидрогелей.

- разработка систем доставки биологически активных соединений.

Объекты исследования:
- природные, модифицированные и полимерные циклодекстрины – молекулы-контейнеры, способные образовывать комплексы включения с различными органическими субстратами в соответствии с принципами структурной и энергетической комплементарности;
- металл-органические каркасы – кристаллические пористые структуры, состоящие из катионов металлов и биосовместимых органических линкеров и использующиеся благодаря наличию высокой удельной поверхности в качестве носителей различных соединений;
- биологически активные соединения (витамины, лекарственные соединения, аминокислоты и пептиды).

Гранты лаборатории:

• Грант ИвГУ (поддержка партнерств, №60-21G) «Металл-органические каркасные структуры на основе циклодекстринов – перспективные биосовместимые системы доставки лекарств»;
• Грант РНФ №23-23-10073 (2023-2024 гг) «Разработка научных основ придания полипропиленовым волокнистым материалам пролонгированных антимикробных свойств за счет использования циклодекстринов в качестве микроконтейнеров»;
• Грант РНФ №22-23-00891 (2022-2023 гг) «Научные основы создания новых композиционных гидрогелей для терапии онкологических заболеваний кожи»;
• Грант РНФ №21-73-00119 (2021-2023 гг) «Разработка и исследование новых инновационных лекарственных препаратов для терапии аутоиммунных заболеваний»;
• Грант РФФИ №18-29-04023 (2018-2021) "Научные основы получения и функционирования металл-органических полимеров на основе циклодекстринов для доставки и пролонгирования действия противоревматических лекарственных соединений»;
• Грант РФФИ №18-43-370025-р-центр-a (2018-2020) «Разработка мицеллярных систем доставки противоревматических лекарственных соединений и изучение влияния рН и состава биорелевантных сред на их функционирование»;
• Грант РНФ №15-13-10017 (2015-2017) «Разработка новых лекарственных соединений, обладающих нейропротекторными и когнитивно-стимулирующими свойствами, с привлечением подходов супрамолекулярной химии»;
• Грант РФФИ №15-43-03017-р-центр-a (2015-2017) «Разработка и исследование свойств новых водорастворимых форм лекарственных препаратов, использующихся в базисной терапии ревматоидного артрита»;
• Грант РФФИ № 13-03-00348-а (2013-2015) «Структурная оптимизация бициклических неароматических производных 2-амино-1,3-селеназинов нейропротекторного и антиоксидантного действия с целью коррекции характеристик влияющих на биодоступность»;
• Грант РФФИ №12-03-97516-р_центр_а (2012-2014) «Изучение влияния компонентов биологической среды на капсулирование лекарственных препаратов циклодекстринами»;
• Грант Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» (№8839, 2012-2013 гг.) «Исследование молекулярных эффектов биологически значимых неорганических солей на процессы инкапсулирования лекарственных препаратов и витаминов циклодекстринами: термодинамический подход»;
• Грант РФФИ №09-03-97563-р_центр_а (2009-2012) «Термодинамическое изучение возможности использования циклодекстринов в качестве инкапсулирующих материалов для флавинов в целях повышения их биологической и фармакологической активности»;
• Грант РФФИ №06-03-96313-р_центр_а (2006-2009) «Термодинамические аспекты возможности улучшения физико-химических свойств и повышения активности некоторых лекарственных препаратов посредством их комплексообразования с циклодекстринами»;
• Грант РФФИ №03-03-96411-р2003цчр_а (2003-2005) «Физико-химическое исследование возможности модифицирования свойств некоторых лекарственных соединений и витаминов посредством их клатратообразования с циклодекстринами».

Сотрудничество:

• Московский государственный педагогический университет, Институт биологии и химии;
• Уфимский Институт химии УФИЦ РАН, лаборатория физико-химических методов анализа;
• Санкт-Петербургский государственный университет, Институт химии, Ресурсные центры «Магнитно-резонансные методы исследования» и «Термогравиметрические и калориметрические методы исследования»
• Ивановский государственный университет, Институт математики, информационных технологий и естественных наук;
• University of Palermo, Department of Physics and Chemistry (Italy);
• Universidad Católica de Murcia (UCAM), Structural Bioinformatics and High Performance Computing Research Group (Spain);
•  Friedrich Schiller University of Jena, School of Pharmacy (Germany);
•  Institute of Physical Chemistry of Polish Academy of Sciences (Poland).

Основные результаты

1. Металл-органические каркасы на основе γ-циклодекстрина как системы доставки метотрексата

Плохорастворимое лекарственное соединение метотрексат (МТХ), использующееся в терапии аутоиммунных и онкологических заболеваний, было загружено в пористый металл-органический каркас на основе γ-циклодекстрина (γCD-MOF) методами сорбции и соосаждения.  По данным РФА, ЯМР и ИК-спектроскопии, лекарство, включенное в поры носителя, не составляет отдельной фазы и удерживается за счет универсальных взаимодействий и возможных водородных связей. Инкапсуляция МТХ в γCD-MOF приводит к возрастанию эффективной растворимости лекарственного соединения в кислой среде и значительному росту скорости растворения в буферных растворах с физиологическим значением рН. Наблюдаемое улучшение фармакологически значимых свойств МТХ связано с тем, что при растворении композита в раствор высвобождаются  водорастворимые комплексы включения c циклодекстрином. Эксперименты, проведенные in vivo на крысах, показали, что МТХ, введенный в γCD-MOF, демонстрирует увеличение биодоступности в 16 раз по сравнению со свободной формой лекарства.

Kritskiy, I., Volkova, T., Sapozhnikova, T., Mazur, A., Tolstoy, P., Terekhova, I. Methotrexate-loaded metal-organic frameworks on the basis of γ-cyclodextrin: Design, characterization, in vitro and in vivo investigation // Materials Science and Engineering: C. 2020. 111. 110774 (DOI: 10.1016/j.msec.2020.110774).

2. Металл-органические каркасы на основе γ-циклодекстрина как платформы для трансформации лефлуномида в его фармакологически активный метаболит

Металлоорганические каркасы на основе γ-циклодекстрина и катионов калия, полученные из водного раствора методом диффузии паров органического растворителя, были предложены в качестве носителей для лефлуномида – плохорастворимого болезнь-модифицирующего антиревматического лекарственного соединения. Обнаружено, что при включении лефлуномида в металл-органический пористый каркас происходит его полная трансформация в фармакологически активный метаболит терифлуномид. Согласно данным РФА, ЯМР и ДСК, лекарственное соединение не образует в полимерной матрице отдельной фазы и удерживается за счет слабых невалентных взаимодействий. Растворимость и скорость растворения терифлуномда, включенного в металл-органический каркас на основе γ-циклодекстрина, существенно изменяются, что имеет важное значение для разработки водорастворимых лекарственных форм с более высоким показателем биодоступности.

Kritskiy I., Volkova T., Surov A., Terekhova I. γ-Cyclodextrin-metal organic frameworks as efficient microcontainers for encapsulation of leflunomide and acceleration of its transformation into teriflunomide // Carbohydrate Polymers. 2019. 216. 224-230 (https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2019.04.037)

3. Селективность комплексообразования циклодекстринов с изомерными соединениями - лефлуномидом и терифлуномидом

С привлечением одномерной и двумерной ¹Н ЯМР спектроскопии, а также квантово-химических расчетов было изучено комплексообразование природных циклодекстринов с плохорастворимым в водной среде лефлуномидом (пролекарством) и его фармакологически активным метаболитом терифлуномидом. Выявлена селективность комплексообразования, проявляющаяся в предпочтительном связывании терифлуномида. Комплексообразование циклодекстринов с терифлуномидом характеризуется более отрицательными изменениями свободной энергии, энтальпии и энтропии, которые обусловлены не только вандерваальсовыми взаимодействиями при включении бензольного кольца лекарства в макроциклическую полость, но и образованием сильных водородных связей между полярными группами терифлуномида и внешними гидроксильными группами циклодекстрина.

I. Terekhova, I. Kritskiy, M. Agafonov, R. Kumeev, C. Cortes-Martínez, H. Pérez-Sánchez Selective binding of
cyclodextrins with leflunomide and its pharmacologically active metabolite teriflunomide // International Journal of Molecular Sciences. 2020. 21. 9102 ( doi:10.3390/ijms21239102)

4. Комплексообразование биологически активных молекул с мономерными, димерными и полимерными циклодекстринами

На примере метотрексата рассмотрено комплексообразование с природными α-, β- и γ-циклодекстринами, отличающимися размером макроциклической полости, и с синтетическими димерными и полимерными β-циклодекстринами. Проанализировано влияние структуры молекулы-хозяина на протекание инклюзионного комплексообразования с метотрексатом. Показано, что β-циклодекстрин и его димерное производное образуют наиболее устойчивые комплексы.

Kritskiy I., Kumeev R., Volkova T., Shipilov D., Kutyasheva N., Grachev M., Terekhova I. Selective binding of methotrexate to monomeric, dimeric and polymeric cyclodextrins // New Journal of Chemistry, 2018, 42, 14559-14567 (DOI: 10.1039/c8nj02632g).

5. Солюбилизация биологически активных соединений различными полимерами

Проведен сравнительный анализ влияния полоксамеров различного строения (L64, F68, F88 и F127) на растворимость и мембранную проницаемость лефлуномида, метотрексата и сульфасалазина. Определены и проанализированы солюбилизирующая способность полимеров и коэффициенты распределения лекарственных веществ между мицеллярной и водной фазами. Выявлено влияние длины фрагментов полиэтиленоксида и полипропиленоксида в структуре полимера на проявление солюбилизирующего эффекта. Увеличение растворимости лекарств в присутствии полоксамеров происходит в порядке: F127 > F88 > F68 > L64, согласно которому солюбилизация лекарств более крупными мицеллами F127 является наиболее эффективной. Охарактеризованы взаимодействия метотрексата и сульфасалазина с мицеллами полоксамеров. Показано, что наиболее вероятным является расположение обоих лекарственных соединений в области гидрофильной короны мицеллы. Наблюдающееся в присутствии полоксамеров понижение коэффициентов проницаемости лекарственных соединений через модельный барьер Permeapad^TM обусловлено изменением вязкости среды и взаимодействиями лекарств с мицеллами полимеров.

Agafonov M., Volkova T., Kumeev R., Delyagina E., Terekhova I. Experimental study on interactions occurring between Pluronics and leflunomide in solution // Journal of Molecular Liquids. –  2020. – V. 302. – P. 112289 (doi.org/10.1016/j.molliq.2019.112289)

Agafonov M., Volkova T., Kumeev R., Chibunova E., Terekhova I. Impact of Pluronic F127 on aqueous solubility and membrane permeability of antirheumatic compounds of different structure and polarity // Journal of Molecular Liquids. – 2019. – V. 274. – P. 770-777 (doi.org/10.1016/j.molliq.2018.11.060)

6. Твердые дисперсии метотрексата с плюроником F127 с улучшенными показателями биодоступности

Разработка водорастворимых лекарственных форм с повышенной биологической доступностью является актуальной задачей современной химии. Получение твердых дисперсий лекарственного соединения с полимерами – один из способов улучшения биофармацевтических свойств лекарств. Твердые дисперсии на основе метотрексата и синтетического триблок-сополимера плюроника F127 были получены из твердого расплава компонентов и охарактеризованы с привлечением ДСК, РФА, ИК-спектроскопии и электронной микроскопии. Установлено, что взаимодействия между метотрексатом и полимером в твердой дисперсии являются преимущественно вандерваальсовыми, и лекарственное вещество сохраняет свою кристалличность. Скорость растворения метотрексата в форме твердой дисперсии с плюроником повышается в биорелевантных средах, что обусловлено влиянием полимера на поверхностное натяжение растворителя и агрегацию частиц лекарственного вещества в растворе. Как показали in vivo эксперименты, биодоступность метотрексата повышается в четыре раза при пероральном введении лабораторным крысам лекарственного соединения в виде твердой дисперсии с плюроником F127.

7. Изучение поведения биомолекул и соединений включения в биорелевантных средах

Биорелевантные среды представляют собой специально разработанные буферные растворы, которые по своему составу и рН моделируют физиологические среды живого организма. Эксперименты, проводимые в биорелевантных средах, позволяют получить данные, приближенные к условиям in vivo. В этой целью, нами изучаются свойства биологически активных соединений в биорелевантных средах, исследуются взаимодействия биомолекул с компонентами биорелевантных сред.

Promzeleva M., Chislov M., Volkova T., Proshin A., Kumeev R., Terekhova I. Effects of Biorelevant  Media Components on Dissolution Behaviour of 1,2,4-Thiadiazole Derivative Designed for Alzheimerʼs  Disease Prevention // Chem. Biodivers. – 2018. – V. 15(2). – P. 1700459.

Volkova T., Chibunova E., Silyukov O., Proshin A., Terekhova I. Impact of biorelevant media on pharmacologically important properties of potential neuroprotectors based on 1,2,4-thiadiazole // J. Mol. Liq. – 2017. – V. 247. – P. 64-69.