Основные темы лаборатории:
“Разработка скрининговых подходов получения растворимых форм лекарственных соединений с нейротропной активностью на основе сокристальных технологий”
Научный руководитель: доктор химических наук, проф. Перлович Г.Л.
Основные проблемы:
Несмотря на то, что сродство к рецепторам во многих случаях, несомненно, является ключевым моментом для потенциальных кандидатов лекарственных соединений, тем не менее, другие факторы, такие как растворимость, распределение в несмешивающихся фазах, абсорбционные свойства, характеристики активного и пассивного транспорта не менее значимы для in vivo процессов. К сожалению, данные аспекты берутся во внимание лишь на заключительных стадиях поиска и разработки препаратов. Следствием этого является то, что отобранные кандидаты с наилучшими параметрами сродства к рецепторам при тестировании in vitro проявляют широкий спектр нежелательных свойств: низкая растворимость в физиологически значимых средах и крайне плохие свойства проницаемости через мембраны. Именно эти моменты и являются серьезным препятствием для того, чтобы потенциальные кандидаты («соединения-хиты») стали эффективным лекарственным препаратом. Даже современные достижения в области доставки лекарственных веществ с применением сложных фармацевтических систем не могут компенсировать обсуждаемые недостатки. Намного эффективнее и экономичнее отслеживать проницаемость соединений через различные типы мембран на стадиях, предшествующих биологическим и предклиническим испытаниям. В данном случае происходит экономия не только средств на проведение дорогостоящих in-vivo экспериментов, но и существенно ускоряется процедура отбора «соединения-лидера».
Для решения данных проблем в лаборатории ведутся исследования по следующим направлениям:
- Разработка лекарственных соединений, проявляющих нейропротекторные и когнитивно-стимулирующие свойства;
- Научные основы получения хорошо растворимых лекарственных соединений/форм с использованием сокристальной технологии;
- Разработка и создание алгоритмов скоростного скрининга мембранной проницаемости лекарственных соединений;
- Влияние структурной модификации лекарственных молекул (без нарушения фармакологического сайта) на ADME характеристики;
- Изучение полиморфизма лекарственных соединений;
- Разработка систем доставки лекарственных молекул;
В частности проводятся работы:
- Изучение процессов сублимации лекарственных соединений;
- Рентгеноструктурный анализ и теоретическое описание энергий кристаллических решеток молекулярных кристаллов;
- Исследование процессов растворения и сольватации лекарственных соединений в биологических средах;
- Изучение процессов распределения лекарственных соединений в модельных системах;
- Разработка мембран (для скрининга мембранной проницаемости в in vitro экспериментах) максимально имитирующих различные биологические барьеры;
- Изучение и анализ мембранной проницаемости лекарственных соединений;
- Исследование межмолекулярных взаимодействий лекарственных соединений в биологических средах, кристаллах и фармацевтических системах;
- Разработка алгоритмов скрининга молекулярных сокристаллов фармацевтического назначения;
Международное сотрудничество:
- Болгария, Юго-Западный Университет “Неофит Рилски”, Благоевград
- Индия, Индийский Институт Химической Технологии (IICT), Hyderabad
- Китай, Университет Сунь Ят-Сена (Гуаньджоу)
- Китай, Таньцзиньский Технологический Унверситет
- Китай, Пекинский Технологический Институт
- Китай, Шанхайский Институт Медицинских Материалов, Китайской Академии Наук (Шанхай)
- ЮАР, Кейптаунский Университет, Химический факультет, Центр Супрамолекулярной химии (Кеуптаун)
- Китай, Университет Сунь Ят-Сена (Гуаньджоу)
- Норвегия, Институт Фармацевтики Университета Тромсё
- Италия, Институт химических наук Университета Болоньи
- Германия, Биомедицинский исследовательский центр (Борстель)
- Германия, Федеральный институт исследования и тестирования материалов (Берлин)
- Финляндия, Институт фармацевтики Университета Хельсинки
- Швеция, Pharmaceutical and Analytical R&D, AstraZeneca R&D, Mölndal
- Шотландия, Институт фармацевтики Университета Глазго
- Дания, Институт физики и химии Южного университета Дании, Оденсе
Российское сотрудничество:
- Институт физиологически активных веществ РАН, Черноголовка
- Институт проблем химической физики РАН, Черноголовка
- Институт общей и неорганической химии РАН, Москва
Основные классы соединений для лечения социально значимых заболеваний,
на которые направлены исследования в лаборатории
Соединения для лечения болезни Альцгеймера
Болезнь Альцгеймера является общей формой деменционного расстройства, которая характеризуется прогрессирующим нарушением памяти и высших мозговых функций, что, в конечном итоге, приводит к полной деградации интеллектуальной и познавательной деятельности. По социальной значимости болезнь Альцгеймера занимает третье место после раковых и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с имеющейся тенденцией к увеличению доли пожилого населения в последние годы усилился поиск новых подходов, направленных на улучшение и восстановление когнитивных функций мозга и памяти в условиях естественного старения организма и при различных зависимых от возраста нейродегенеративных расстройствах. Одним из интенсивно развиваемых в последнее время направлений является поиск и создание позитивных модуляторов АМРА-подтипа глутаматных рецепторов как потенциальных когнитивных энхансеров.
Нестероидные антиантрогенные соединения
Противотуберкулезные соединения
Антибактериальные
альфа- и бета-адреноблокаторы
Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС)
Антибиотики
Скрининг сокристаллов
Одним из наиболее перспективных направлений улучшения биодоступности плохо растворимых лекарственных соединений является поиск и получение сокристаллов фармацевтического назначения. Как правило, растворимость таких систем улучшается на порядки, что приводит к существенному снижению терапевтических доз и побочных эффектов. Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый API, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах (молекула из GRAS списка (Generally Regarded As Save: список соединений, рекомендованных для употребления в фармацевтической и пищевой индустрии).
Проводимые работы:
- Скрининг сокристаллов
- Описание кристаллической структуры сокристалла с использованием рентгеноструктурных методов
- Изучение процессов растворения сокристалла (кинетические и термодинамические подходы) и сравнение полученных характеристик с индивидуальными сокристальными компонентами
- Подбор условий получения термодинамически стабильных сокристаллов с заданной стехиометрией для воспроизведения продукта в промышленных масштабах
- Изучение мембранной проницаемости сокристалла и сравнение с проницаемостью индивидуальных компонент
Изучение мембранной проницаемости
В лаборатории проводятся работы по изучению и скринингу мембранной проницаемости API с использованием искусственных мембран на основе фосфолипидных везикул с заданным фракционным распределением по нано частицам. Фосфолипидные искусственные мембраны хорошо моделируют процессы пассивного транспорта кишечно-желудочного тракта. Основным достоинством предлагаемой методики является возможность моделирования как клеточных, так и межклеточных путей доставки лекарственных соединений.
В лаборатории разрабатываются алгоритмы среднескоростных и высокоскоростных скринингов для отбора соединений «лидеров» с оптимальными параметрами проницаемости.
Проводимые работы:
- Скрининг мембранной проницаемости
- Составление баз данных по проницаемости различных классов соединений
- Разработка корреляционных моделей для прогнозирования структур соединений с максимальными значениями проницаемости
Растворимость
На основании данных фармотрасли, до 40% перспективных лекарственных субстанций не доходит до рынка по причинам низкой растворимости в водных растворах, мембранной проницаемости и метаболической стабильности. Именно это и приводит к существенным побочным эффектам и снижению терапевтической эффективности препарата. Поэтому скрининг растворимости и предсказание данных характеристик для вновь разрабатываемых соединений является актуальной задачей.
Рис. 2. Сравнение водной растворимости лекарственных соединений, находящихся на рынке в разных странах (US – США; GB – Великобритания; ES – Испания; JP – Япония; WHO – другие страны) [Takagi et al. Mol. Pharm. 2006, 3(6):631–643.]
В лаборатории проводятся комплексные исследования процессов растворимости API в различных фармацевтически значимых растворителях.
Проводимые работы:
- Скрининг растворимости API в водных средах
- Изучение растворимости API в широком температурном интервале (15 – 45 °С)
- Получение термодинамических характеристик процесса растворения API
- Формирование баз данных по растворимости
- Построение моделей, позволяющих прогнозировать растворимость неизвестных соединений
- Изучение кинетики растворения API
- Анализ донных фаз и подбор условий (растворитель, время, температура и т.д.) формирования фармацевтически значимых кристаллосольватов
Изучение процессов распределения
Коэффициенты распределения (logP; logD) являются важными физико-химическими характеристиками соединений, позволяющие оценивать преимущественные пути доставки лекарственных молекул до мест их функционирования.
Используемые пары несмешивающихся жидкостей:
a) модель мембран кишечно-желудочного тракта
- Буфер с pH 2.0 / 1-октанол
- Буфер с pH 7.4 / 1-октанол
- Вода / 1-октанол
б)модель мембран гематоэнцефалического барьера
- Буфер с pH 2.0 / н-гексан
- Буфер с pH 7.4 / н-гексан
- Вода / н-гексан
Проводимые работы:
- Скрининг коэффициентов распределения
- Составление баз данных коэффициентов распределения различных классов соединений
- Разработка корреляционных моделей для прогнозирования значений коэффициентов распределения для соединений с заданными структурами
Изучение процессов сублимации
Сублимация молекулярных кристаллов активных фармацевтических ингредиентов (API) является ключевым экспериментом для оценки энергий кристаллических решеток изучаемых соединений, а также для использования в нормировке парных потенциалов при создании теоретических моделей, описывающих характеристики растворимости. Как правило, сублимационные свойства применяют для оптимизации растворимости новых классов разрабатываемых соединений и для построения моделей, предсказывающих эти характеристики.
В лаборатории проводятся комплексные исследования по изучению сублимационных характеристик молекулярных кристаллов с привлечением рентгеноструктурных методов и моделирования.
Проводимые работы:
- Получение температурных зависимостей давлений насыщенных паров молекулярных кристаллов API в широком температурном интервале (25 – 200 °С)
- Выращивание монокристаллов и расшифровка кристаллических структур
- Получение термодинамических характеристик процесса сублимации API
Полиморфизм молекулярных кристаллов
Полиморфизм - способность вещества существовать в двух или более различных кристаллических структурах. Полиморфы являются идеальными системами для изучения взаимосвязи между конформационными состояниями молекул, структурой кристалла и энергией кристаллической решетки. При этом требуется минимальное число переменных, так как основные различия возникают не в связи с химическими свойствами, а лишь за счет молекулярных конформаций, водородных связей и эффектов кристаллической упаковки.
В Кембриджской базе данных (CSD) число соединений, имеющих несколько полиморфных форм, составляет лишь 5%, причем половина из них биологически активные. Интерес к изучению полиморфных модификаций со стороны фармацевтических компаний постоянно растет. Это объясняется тем, что разнообразные полиморфные модификации имеют различные физические, химические и функциональные свойства, такие как температура плавления, термодинамическая стабильность, цвет, растворимость, биодоступность, токсичность, фармакологическая активность и т.д. Таким образом, скрининг полиморфов в настоящее время рассматривается как важная и общепринятая стадия на пути разработки новых лекарственных препаратов.
Проводимые работы:
- Скрининг полиморфных модификаций API различных классов
- Описание кристаллической структуры полиморфов с использованием рентгеноструктурных методов
- Оценка термодинамической стабильности различных полиморфных форм методами дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и калориметрии растворения
- Изучение процессов растворения различных полиморфных форм (термодинамическая растворимость и кинетика растворения).
